(LIVER FIBROSIS IN CHRONIC HBV AND HCV INFECTION)

dr med. Joanna Kozłowska
dr med. Joanna Jabłońska
prof. dr hab. med. Janusz Cianciara

Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Instytut Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych
AM w Warszawie kierownik Kliniki i Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. med. JANUSZ CIANCIARA

Streszczenie

Włóknienie jako nieodłączny proces towarzyszący przewlekłym chorobom wątroby stanowi szczególny problem u chorych z przewlekłymi zakażeniami wirusami HBV i HCV. Omówiono elementy patogenezy tego zjawiska, uwarunkowania związane z szybkością rozwoju choroby, metody oceny włóknienia oraz dotychczasowe dane dotyczące prób leczenia.

Następstwa zakażeń wirusami hepatotropowymi (HBV i HCV) stanowią coraz poważniejszy problem w praktyce medycznej. Większość powikłań w przebiegu chorób wątroby jest konsekwencją zaawansowanego włóknienia, prowadzącego do jej marskości. Zaburzenia architektoniki i czynności wątroby spowodowane przez proces włóknienia prowadzą między innymi do zaburzeń przepływu krwi przez wątrobę, do nadciśnienia wrotnego, wodobrzusza, krwawień z żylaków przełyku i często do śmierci chorego. Proces włóknienia towarzyszy wszystkim przewlekłym chorobom miąższu wątroby. Długotrwały, przewlekły proces zapalny powoduje aktywację procesów mających na celu „gojenie rany” – czyli nadmierne gromadzenie elementów macierzy pozakomórkowej (ECM – extracellular matrix) i w konsekwencji zastępowanie uszkodzonej tkanki narządu elementami tkanki łącznej. To właśnie zjawisko nazywamy włóknieniem.

Komórkami, które odgrywają kluczową rolę w procesie włóknienia, są wątrobowe komórki gwiaździste (HSC – hepatic stellate cells), aktywowane w przebiegu zapalenia do postaci miofibroblastów. Te z kolei wydzielają szereg cytokin i czynników wzrostu oraz składników ECM mających wpływ na inne komórki, które tworzą złożoną sieć wzajemnych oddziaływań prowadzących do postępu włóknienia [1]. Jednym z czynników, których szczególne znaczenie w tym procesie zostało udowodnione, jest transformujący czynnik wzrostu ß1 (TGF β1 – transforming growth factorß1), produkowany przez aktywowane HSC i pobudzający zwrotnie te komórki do syntezy kolagenu i innych składników ECM.

Wiedza dotycząca komórkowych mechanizmów fibrogenezy wątrobowej pozostaje nadal niepełna i wymaga wielu dalszych badań. Ostatnio wykazano udział także innych niż HSC komórek w produkcji ECM w wątrobie [2]. Są to: fibroblasty i miofibroblasty układu wrotnego, komórki mięśni gładkich zlokalizowane w ścianie naczyń oraz miofibroblasty znajdujące się w okolicy żyły środkowej. Względny udział tych różnych komórek w rozwoju włóknienia wpływa na rozwój różnych modeli włóknienia, takich jak włóknienie wrotno-wrotne, wrotno-środkowe, kapilaryzacja sinusoidów i włóknienie okołokomórkowe, włóknienie środkowo-środkowe. W przebiegu wirusowego zapalenia wątroby mamy najczęściej do czynienia z włóknieniem przęsłowym (bridging fibrosis) – wrotno-środkowym, w którym biorą udział HSC oraz miofibroblasty przestrzeni wrotnych.

Marskość wątroby

Postępująca kumulacja składników ECM powoduje zmiany w morfologii komórkowej wszystkich składników zrazika wątrobowego, zaburzenia w ich wzajemnych oddziaływaniach, jak również zaburzenia przepływu krwi oraz utratę czynnej masy komórek wątrobowych. Ostatecznym efektem tych przemian jest marskość wątroby. Podkreślenia wymaga fakt, że włóknienie wątroby jest procesem dynamicznym, w którym nadmiernemu gromadzeniu tkanki łącznej towarzyszy zawsze nasilona degradacja macierzy oraz zmiany architektoniki wątroby, które mogą doprowadzić do marskości wątroby, ale także są potencjalnie odwracalne. Marskość charakteryzuje się tworzeniem guzków regeneracyjnych w miąższu wątroby, oddzielonych przegrodami łącznotkankowymi. Wiąże się to z zaawansowanymi zmianami w strukturze unaczynienia narządu. Niektórzy uważają, że nawet zmiany marskie mogą ulec regresji po usunięciu przyczyny powodującej przewlekłe uszkodzenie wątroby. W wypadku zakażeń HBV i HCV takim czynnikiem może być skuteczne leczenie przeciwwirusowe. Problem odwracalności marskości dokonanej jest nadal przedmiotem badań [3].

Ocenia się, że spośród milionów osób na świecie cierpiących z powodu przewlekłych chorób wątroby tylko u mniejszości (około 25–30%) rozwinie się zaawansowany poziom włóknienia i marskość wątroby. W większości wypadków nawet u tych pacjentów, u których przewlekła choroba wątroby ewoluuje w kierunku marskości – do rozwoju zaawansowanego stadium choroby dochodzi dopiero po wielu latach trwania zakażenia (kilkunastu lub więcej). W szczególności dotyczy to przewlekłego zapalenia wątroby w przebiegu zakażenia HCV, gdzie w początkowym okresie choroby przez wiele lat włóknienie może nie być wykrywalne. Istnieją jednak pewne szczególne grupy pacjentów zakażonych HCV, u których rozwój włóknienia postępuje w przyspieszonym tempie. Są to chorzy po transplantacji wątroby [4], z koinfekcją HCV i HIV [5] oraz osoby nadużywające alkohol [6]. Wśród pacjentów po transplantacji u 99% dochodzi do reinfekcji HCV w przeszczepionej wątrobie, a progresja do marskości może być wyjątkowo szybka. Uważa się również, że u pacjentów z koinfekcją HCV i HIV większe ryzyko zgonu związane jest z chorobą wątroby niż z AIDS.

Czynniki ryzyka rozwoju włóknienia

W badaniach oceniających progresję włóknienia przy wykorzystaniu danych uzyskanych na podstawie wyników wielokrotnych biopsji wątroby stwierdzono, że czynnikami ryzyka rozwoju włóknienia są: wiek pacjenta, w którym doszło do zakażenia, oraz wiek w momencie wykonywania pierwszej biopsji, a także stwierdzenie włóknienia w pierwszej biopsji [7]. Niektóre badania wykazują, że również płeć męska, otyłość, cukrzyca, zawartość żelaza w tkance wątrobowej, a także stopień aktywności martwiczo-zapalnej w wątrobie mają wpływ na tempo rozwoju włóknienia [8]. Wielokrotnie podejmowano próby ustalenia prawdopodobieństwa postępu włóknienia u pacjentów z PZWC. Przy założeniu, że prędkość progresji włóknienia jest jednakowa, ocenia się ją na 0,12–0,19 punktów „staging” na rok w skali Ishaka (skala 0–6 punktów, gdzie 6 punktów oznacza marskość) [7, 8, 9]. Obecnie wiadomo, że założenie linearnego przebiegu procesu włóknienia nie jest prawdziwe.

Prawdopodobnie wraz z wiekiem chorego wzrasta tempo progresji włóknienia wątroby. Pośrednim dowodem na to jest wzrost ryzyka szybkiego postępu włóknienia u pacjentów po transplantacji wątroby wraz z wiekiem dawcy narządu [10]. Gdy porównuje się choroby wątroby o różnej etiologii, wydaje się, że tempo progresji włóknienia jest podobne w PZW C i w PZW B, szybsze w alkoholowej chorobie wątroby, a najszybsze przy jednoczesnym zakażeniu HIV/HCV. Najwolniej włóknienie postępuje u chorych z pierwotną żółciową marskością wątroby [11].

Badania u chorych z PZW B wykazały, że spośród pacjentów z wykrywalnym w surowicy HBV-DNA, u osób bez HBeAg marskość wątroby rozwijała się szybciej, niż w grupie z HBeAg+. Sugeruje to, że obecność mutantów pre-core (e-minus) jest związana z bardziej agresywnym przebiegiem choroby [12].

Z pewnością istnieje potrzeba przeprowadzenia dalszych badań prospektywnych, uwzględniających wielokrotną ocenę histopatologiczną włóknienia wątroby u chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C. Badania takie wymagają jednak wieloletniej obserwacji pacjentów, trwającej być może ponad 20 lat. Lepsze zrozumienie czynników wpływających na progresję włóknienia pozwoliłoby na dokładniejszą ocenę ryzyka postępu choroby w indywidualnych przypadkach i możliwość zastosowania terapii, w pierwszej kolejności u osób najbardziej zagrożonych.

Rzetelna ocena progresji włóknienia powinna być dokonywana powszechnie dostępną, dokładną, powtarzalną, szczegółową metodą, najlepiej ilościową. „Złotym standardem” pozostaje nadal biopsja i ocena histopatologiczna wycinka wątroby. Badanie to ma swoje ujemne strony – jest inwazyjne, ocena niesie ryzyko „błędu próby” (zmiany w wątrobie nie są jednorodne), wreszcie ocena histopatologa jest w pewnym stopniusubiektywna. Jednak jak dotąd nie wynaleziono takiego badania, którego wartość przewyższałaby ocenę histopatologiczną.

Ocena ta opiera się na skali punktowej „staging” (0–4 w punktacji według Scheuera, 0–6 według Ishaka). Punktacja zależy bardziej od zmian jakościowych w obrazie włóknienia, niż ilościowych. Progresja w skali punktowej nie jest proporcjonalna do ilości odkładanej tkanki łącznej. Ponadto badanie to nie różnicuje kolejnych stadiów zaawansowania marskości wątroby. Do tego celu służą skale oparte na objawach klinicznych (np. Child-Pugh, MELD). Prawdziwie ilościowe metody histopatologicznej oceny włóknienia, opierające się np. na ocenie zawartości hydroksyproliny w tkance wątrobowej lub na komputerowej analizie rozległości obszaru zajmowanego przez specjalnie barwioną tkankę włóknistą w badanym wycinku wątroby, dotychczas nie spełniają pokładanych w nich nadziei, gdyż rezultaty są sprzeczne i wciąż pozostaje problem błędu w ocenie, wynikającego z miejsca pobrania.

Zestawy markerów pośrednich

Trwają poszukiwania nieinwazyjnych, biochemicznych markerów włóknienia, powtarzalnych i łatwych do wykonania – w celu częstego monitorowania progresji lub regresji choroby oraz kontrolowania skuteczności stosowanego leczenia. Idealny surowiczy wykładnik włóknienia powinien spełniać następujące warunki: być specyficzny dla wątroby, czuły dla procesu włóknienia lub fibrynolizy, mieć znany okres półtrwania, znaną drogę wydalania oraz być łatwym do oznaczenia, szybką, powtarzalną i tanią metodą. Jest wiele substancji, których oznaczanie wydaje się spełniać część tych warunków.

Zestawy markerów pośrednich (niektóre rutynowe badania biochemiczne) stosowane są w postaci algorytmów proponowanych przez badaczy. Na przykład PGA index obejmuje: czas protrombinowy, γ-glutamylotranspeptydazę (GGTP), apolipoproteinę-A1; PGAA index dodatkowo zawiera α2-makroglobulinę; w skład Fibrotestu wchodzą: α2-makroglobulina, haptoglobina, γ-globulina, apolipoproteina-A1, GGTP, bilirubina [13]; Forns Fibrosis index obejmuje: wiek, płytki krwi, GGTP, cholesterol [14], natomiast APRI index – AST i płytki. Algorytmy te pozwalają odróżnić pacjentów z zaawansowanym włóknieniem od tych z włóknieniem łagodnym, nie można jednak na ich podstawie różnicować stadiów pośrednich. Ogólnie mówiąc, „indeksy” włóknienia oparte na parametrach pośrednich nie stanowią ostatecznego rozwiązania dla potrzeb klinicznych.

Bezpośrednimi markerami włóknienia są niektóre składniki ECM lub produkty ich degradacji oraz enzymy i cytokiny związane z tymi procesami. Należą do nich: kwas hialuronowy, laminina, N-końcowy peptyd prokolagenu typu III (PIIIP), kolagen IV, kolagen VI, TGFß, tkankowy inhibitor metaloproteinazy-1 (TIMP-1), metaloproteinaza matrix-2 (MMP-2). Jednak podobnie jak w wypadku markerów pośrednich, wyniki tych oznaczeń nie spełniają oczekiwań. W międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu oceniano celowość oznaczania dziewięciu surowiczychmarkerów bezpośrednich włóknienia w porównaniu z wynikami biopsji wątroby [15]. Uzyskane rezultaty wskazują na możliwość odróżnienia z dużym prawdopodobieństwem włóknienia mało zaawansowanego (F1-F2) od włóknienia bardziej nasilonego (F3-F4) przy użyciu kombinacji markerów surowiczych.

Badanie histopatologiczne i markery serologiczne przedstawiają różne aspekty włóknienia: parametry biochemiczne odzwierciedlają raczej aktywność przemian ECM, proces dynamiczny, biopsja zaś opisuje statyczne zmiany dokonane w tkance wątroby.

Metody obrazowe

Zastosowanie technik obrazowych jest kolejną próbą nieinwazyjnej oceny włóknienia wątroby. Metody te przy wystarczająco zaawansowanych możliwościach technicznych mogłyby być pomocne w rozpoznawaniu wczesnych etapów włóknienia. Wyeliminowałoby to możliwości powstawania błędów charakterystycznych dla innych metod, jak „błąd próby” w badaniach opartych na biopsji wątroby czy brak odpowiedniej specyficzności w wypadku markerów surowiczych.

Klasycznie, metody obrazowe od dawna są w stanie rozpoznać marskość wątroby i związane z nią powikłania na podstawie takich objawów, jak: zmniejszenie objętości prawego płata wątroby, powiększenie płatów lewego i ogoniastego, guzkowatość powierzchni wątroby, zaburzenia przepływu w żyle zwrotnej. Są to jednak zmiany spotykane w zaawansowanej chorobie wątroby, ponadto nie zawsze spostrzegane; wielu autorów podkreśla konieczność wykonywania badania USG przez doświadczonego specjalistę. Badanie USG ma jedynie znaczenie uzupełniające w ocenie zaawansowania włóknienia i marskości wątroby.

W przebiegu przewlekłych chorób wątroby dochodzi do zaburzeń przepływu w naczyniach wątroby, charakteryzujących się obniżonym przepływem wrotnym i kompensacyjnym wzrostem przepływu tętniczego. Te dysproporcje są bardziej widoczne w obwodowych częściach narządu niż w centralnych. Zjawisko „arterializacji” miąższu wątroby można uwidocznić za pomocą CT i MRI. Zmiany takie spostrzegane są dopiero w przebiegu nasilonego włóknienia, zatem metody te dotychczas nie znajdują zastosowania w wykrywaniu wczesnych faz rozwoju włóknienia.

Ostatnio wprowadzono nową nieinwazyjną metodę pomiaru zmian spoistości wątroby jako konsekwencji postępującego włóknienia – elastografię (Fibroscan). Wstępne wyniki badań porównawczych ze stopniem zaawansowania włóknienia „staging” u chorych z PZWC są zachęcające [16]. Badania genetyczne, które miałyby wyjaśnić przyczynę indywidualnych różnic w przebiegu procesu włóknienia i przyczynić się do dokładniejszej oceny rokowania u poszczególnych chorych, są we wczesnej fazie i dotychczas nie znajdują zastosowania klinicznego.

Leczenie

Podstawy teoretyczne poszukiwań skutecznej metody leczenia włóknienia wątroby oparte są na wiedzy dotyczącej patogenezy tego procesu, w szczególności mechanizmów aktywacji komórek HSC i działania cytokin profibrogennych. Wiele prac w piśmiennictwie specjalistycznym dotyczy nowych lub znanych już wcześniej, potencjalnie antyfibrogennych leków, jednak żaden z nich nie wykazał się istotną skutecznością w praktyce klinicznej. Do substancji o postulowanym działaniu opóźniającym postęp włóknienia należą między innymi: kolchicyna, prostaglandyny, pentoksyfilina, perindopril, losartan, tokoferol, sylimaryna, gliceryzyna, nitrogliceryna.

Nadal jednak podstawowym i jedynym skutecznym sposobem leczenia przewlekłych chorób wątroby i włóknienia z nich wynikającego jest eliminacja przyczyny choroby – w przypadku wirusowych zapaleń wątroby jest to leczenie przeciwwirusowe. Najbardziej skutecznym lekiem mającym działanie przeciwwirusowe i przeciwfibrotyczne jest interferon-α. Udowodniono, że nawet przy braku skuteczności leczenia przeciwwirusowego cytokina ta powoduje u chorych z PZWC remisję nasilenia włóknienia [17, 18]. Leki stosowane współcześnie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C to pegylowany interferon alfa z rybawiryną. Terapia powinna trwać co najmniej rok. W leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B, oprócz interferonu w monoterapii, można zalecać lamiwudynę lub adefowir. Także w tym wypadku leczenie musi być długotrwałe. Leczenie włóknienia wątroby pozostaje nadal sprawą trudną i dyskusyjną, jeśli nie ma możliwości leczenia przyczynowego choroby. Być może niektóre postulowane leki antyfibrotyczne mogłyby okazać się nawet szkodliwe, jako że proces włóknienia w swojej istocie jest efektem kompensacyjnym, mającym na celu utrzymanie ciągłości i spoistości tkanki w obliczu przewlekłego niszczenia jej prawidłowych struktur.

Wyzwaniem dla badaczy nadal pozostaje potrzeba stworzenia dokładnej i powtarzalnej metody oceny stopnia i aktywności procesu włóknienia, identyfikacja czynników związanych z przyspieszonym postępem choroby i wreszcie wynalezienie skutecznej metody leczenia. Zagadnienie włóknienia wątroby pozostawia jeszcze wiele niewyjaśnionych elementów i trudności do rozwiązania.

Piśmiennictwo:

1. Friedman S. L.: Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury, J Biol Chem 2000, 275: 2247–50.
2. Cassiman D., Roskams T.: B eauty is in the eye of the beholder: emerging concepts and pitfalls in hepatic stellate cell research, J Hepatol 2002, 37: 527–35.
3. Desmet V. J., Roskams T.: Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth, J Hepatol 2004, 40: 860–7.
4. Shiffman M. L., Stravitz R. T., Contos M. J. i in.: Histologic recurrence of chronic hepatitis C virus in patients after living donor and deceased donor liver transplantation, Liver transpl 2004, 10: 1248–55.
5. Benhamou Y., Bochet M., Di Martino V. i in.: Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C coinfected patients, Hepatology 1999, 30: 1054–58.
6. Safdar K., Schiff E. R.: Alcohol and hepatitis C, Semin Liver Dis 2004, 24: 305–15.
7. Ryder S. D., Irving W. L., Jones D. A. i in.: Trent Hepatitis C Study Group. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study, Gut 2004, 53: 451–5.
8. Ghany M. G., Kleiner D. E., Alter H. i in.: Progression of fibrosis in chronic hepatitis C, Gastroenterology 2003, 124: 97–104.
9. Poynard T., Ratziu V., Charlotte F. i in.: Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C, J Hepatol 2001, 34: 730–9.
10. Wali M., Harrison R. F., Gow P. J. i in.: Advancing donor liver age and rapid fibrosis progression following transplantation for hepatitis C, Gut 2002, 51: 248–52.
11. Poynard T., Mathurin P., Lai C. L. i in.: A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases, J Hepatol 2003, 38: 257–65.
12. Hadziyannis S. J., Vassilopoulos D.: Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B, Hepatology 2001, 34: 617–24.
13. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. i in.: MULTIVIRC Group. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study, Lancet 2001, 357: 1069–75.
14. Forns X., Ampurdanes S., Llovet J. M. i in.: Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model, Hepatology 2002, 36: 986–92.
15. Rosenberg W. M. C., Voelker M., Becka M. i in.: A cohort study of a panel of serum markers as predictors of hepatic fibrosis as assessed with liver histology and image analysis, Gastroenterology 2004, 127: 1704–13.
16. Ziol M., Handra-Luca A., Kettaneh A. i in.: Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C, Hepatology 2004, 41: 48–54.
17. Alric L., Duffaut M., Selves K. i in.: Maintenance therapy with gradual reduction of the interferon dose over one year improves histological response in patients with chronic hepatitis C with biochemical response: results of randomized trial, J Hepatol 2001, 35: 272–8.
18. Schiffman M. L., Hofmann C. M., Contos M. J. i in.: A randomized, controlled trial of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus and persistent viremia, Gastroenterology 1999, 60

Źródło publikacji : Zakażenia 5/2005, Zakażenia Wirusowe.