Prof. dr hab. n. med. Janusz Cianciara [1],
Prof. dr bab. n. med. Waldemar Halota [2],
Prof. drhab. n. med. Jacek Juszczyk [3].

[1] Klinika Hepatotogii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Instytutu Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych Akademii Medycznej w Warszawie, kierownik: prof. dr hab. n. med. Janusz Cianciara

[2] Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatotogii CM UMK w Bydgoszczy, kierownik; prof. dr hab. n. med. Waldemar Halota

[3] Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej Im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, kierownik: prof. dr hab. n. med. Jacek Juszczyk

Słowa kluczowe: przewlekłe zapalenie wątroby typu B, postępowanie, leczenie

STRESZCZENIE

W pracy przedstawiono historię naturalną zakażenia HBV oraz zasady postępowania w zależności od serokonwersji w układzie HBe. Omówiono obowiązujące obecnie kryteria kwalifikacji do leczenia oraz przedstawiono schematy leczenia interferonem alfa, lamiwudyną i adefowirem.

Przewlekle wirusowe zapalenie wątroby typu B jest chorobą wątroby ze zmianami martwiczo-zapalnymi, wywołaną przetrwałym (powyżej 6 miesięcy) zakażeniem wirusem B zapalenia wątroby (HBV).

Zakażenie HBV cechuje heterogenność z powolnym postępem. Najczęściej w badaniach biopunktatu wątrobowego nasilenie zmian zapalnych i włóknienia określane jest jako mierne lub dość zaawansowane, a rzadziej - świadczące o marskiej przebudowie wątroby. Nie ma różnic w wynikach badań biopunktatów pochodzących od chorych z bezobjawowym zakażeniem a tymi, u których występowała ostra faza choroby (1).

HBV należy do wirusów Hepadnaviridae. Jest wirusem DNA (kolisty, częściowo dwuniciowy). Powielenie DNA odbywa się na matrycy RNA poprzez aktywność RNA-zależnej polimerazy DNA o cechach rewertazy (DNA->>RNA->>DNA). W procesie replikacji powstaje dwuniciowy ccc DNA (covalently closed circularDNA). Ccc DNA (10-15 kopii/1 hepatocyt) jest bardzo oporny na środki przeciwwirusowe. Jego przetrwanie jest odpowiedzialne za nawroty zakażenia po leczeniu anty-HBV (1). W zakażeniach przewlekłych DNA-HBV występuje w formie zintegrowanej z genomem hepatocyta i in. komórek.

Zakażenie przewlekłe charakteryzuje się fazowością przebiegu (1). Początkowa faza, określana jako okres tolerancji immunologicznej (markery surowicze; HBsAg-dodatni, HBeAg-dodatni, wysokie poziomy DNA-HBV (>10 do potęgi 5 kopii DNA-HBV/mL, skorelowane z wyższą liczbą cccDNA-HBV w jądrze hepatocyta) może trwać przez wiele miesięcy, a nawet lat (zwłaszcza u dzieci). Po tym okresie "zacisza" - występuje faza immunoeliminacji zakażonych hepatocytów. Dochodzi do zaostrzenia zmian zapalnych i martwiczych w wątrobie ze wzrostem aktywności AIAT, dość często z obrazem klinicznym przypominającym zapalenie ostre. Może wówczas dokonać się (średnio u ok. 8% do 12% chorych rocznie) serokonwersja w anty-HBe, ze zmniejszeniem poziomu DNA-HBV (markery surowicze: HBsAg-dodatni, anty-HBe-dodatni, HBV-DNA poniżej 105 ko- pii/mL) i - wyjątkowo - do zaniku HBsAg, z wytworzeniem anty-HBs (1-2% zakażonych/rok). Po serokonwersji normalizuje się aktywność AIAT, Możliwa jest reserokonwersja (powrót HBeAg). W fazie immunoeliminacji bardzo często nasila się wlóknienie wątrobowe (1).

Przebieg procesu zależy od dynamiki włóknienia, które może doprowadzić do marskiej przebudowy miąższu z jego konsekwencjami, Do rozwoju marskości wątroby dochodzi w ciągu 5 lat u 8-20% zakażonych. Rozwój marskości wyrównanej niesie ryzyko zgonu w wyżej podanym czasie u 14-20% chorych, a niewyrównanej - u 70% do przeszło 80%. Czynnikami ryzyka marskiej przebudowy wątroby są (1):

• wysoka replikacja HBV;
• współzakażenie HCV i HIV;
• średni lub starszy wiek;
• płeć męska;
• częste obostrzenia;
• niskie aktywności AIAT;
• spożywanie alkoholu.

HBV jest wirusem onkogennym. Rak wątrobowo-komórkowy (częstszy u chorych > 45 r. życia i z wywiadami rodzinnymi) wy- stępuje zarówno u chorych z marskością, jak i bez (1). Wskaźniki ryzyka dla zakażonych z marskością niewyrównaną są ok. pięćdziesięciokrotnie wyższe w porównaniu z zakażonymi o bardzo małej lub prawie żadnej aktywności zapalno-martwiczej (0,2/100 osób versus 10/100).

Leczenie przewlekłego zakażenia HBV-HBeAg-dodatniego

Postępowanie z pacjentami:

Chorzy z niejawnym biochemicznie zakażeniem HBV winni być poddawani badaniom aktywności aminotransferaz co 6 do 12 miesięcy oraz co 3 lata badaniom morfologicznym wątroby, W przypadku postępu zmian histologicznych należy chorych kwalifikować do terapii.

Chorzy ze stężeniem HBV-DNA >10 do potęgi 5 kopii/ml i przewlekłą lub okresową zwyżką aktywności aminotransferaz winni być rutynowo poddawani leczeniu. Wykonanie biopsji wątroby w tych przypadkach pomaga w ocenie skuteczności terapii lub postępu choroby.

Głównym celem leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu B jest uzyskanie pełnej odpowiedzi terapeutycznej, na którą składa się trwałe ustąpienie biochemicznych i histologicznych wykładników uszkodzenia wątroby oraz obniżenie wiremii HBV do wartości niewykrywalnych czułymi metodami diagnostycznymi. W konsekwencji serokonwersja w układzie HBe jest etapem pośrednim do uzyskania pełnego sukcesu terapeutycznego (wg 2).

Wśród leków zaliczanych do pierwszej linii terapii przewlekłych zapaleń wątroby typu B należą interferon alfa, lamiwudy- na i adefowir.

1. Interferon-alfa
Rozpoczynanie terapii od interferonu ma najwięcej zwolenników, między innymi ze względu na określony czas trwania kuracji. W przypadku stosowania rekombinowanego interferonu w dawce 5-10 MIU/3 razy w tygodniu przez okres 4-6 miesięcy u około 40% pacjentów uzyskuje się utratę HBeAg, u części połączoną z zanikiem HBsAg. Te zmiany serologiczne pociągają za sobą często następową remisję histologiczną, W ostatnim czasie interferony rekombinowane ustępują miejsca pegylowanym preparatom tej cytokiny Poprawiają one skuteczność terapii oraz jakość życia pacjentów w czasie jej trwania (3). Obecnie zarejestrowany do leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu B w Europie [od stycznia 2006 roku dopuszczony w Polsce jest Pegasys - Pegylowany interferon alfa 2a - dopisek publikującego] jest pegylowany interferon alfa 2a (40 kD). Zaletą stosowania tego interferonu jest wyższa skuteczność zarówno w stosunku do interferonu rekombinowanego (33% vs 25%) jak i lamiwudyny (32% vs 19%) (3,4).

2. Lamiwudyna,
inhibitor transkryptazy HBV, stosowana przez okres 12 miesięcy prowadzi do serokonwersji w układzie HBe u około 20% leczonych. Wydłużenie leczenia zwiększa odsetek serokonwersji. Problemem jest powstawanie mutacji o niższej wrażliwości na leczenie lamiwudyną. Zaletą leku są niewielkie objawy działań niepożądanych.

3. Adefowir
jest nukleotydowym analogiem adeniny charakteryującym się działaniem antywirusowym w stosunku do HBV Dotyczy to zarówno szczepów dzikich jak i mutantów, w tym również typu YMDD. W przebiegu leczenia serokonwersji w układzie HBe/anty-HBe towarzyszy często wyraźna poprawa histologiczna. Lekooporność na adefowir rozwija się bardzo wolno. Niekiedy przeszkodą w leczeniu są działania nefrotoksyczne adefowiru.

Reasumując, standardem w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby typu B HBeAg-dodatnich jest interferon pegylowany, stosowany przez co najmniej 6 miesięcy lub któryś z pozostałych preparatów (lamiwudyną 100 mg/dobę, adefowir 10 mg/dobę) przez okres co najmniej roku, W przypadku wystąpienia serokonwersji w układzie HBeAg/anty-HBe leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 3 miesiące. W przypadkach marskości wątroby o etiologii HBV stosujemy leczenie lamiwudyną lub adefowirem przewlekle. Pamiętając o zagrażającej lekooporności wydaje się uzasadnione rozpoczynanie le- czenia lamiwudyną aby w razie potrzeby zastąpić ją adefowirem (3,5).

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu B-HBeAg-ujemnego

Decyzja dotycząca terapii tego typu zapalenia wątroby typu B jest uzależniona od następujących danych (6, 7):

• poziomu DNA HBV
• aktywności ALT
• obrazu histopatologicznego wątroby (biopsja). W uzasadnionych przypadkach (np. marskość niewyrównana) można odstąpić od wykonywania biopsji wątroby. Postępowanie terapeutyczne uzależnia się od wartości HBV-DNA (3, 4, 5, 6, 7).

a) DNA HBV < 10 do potęgi 4 kopii/ml i prawidłowe wartości ALT: nie leczyć lub podjąć terapię przy wskazaniach wynikających ze zmian w bioptacie wątroby. Wskazane jest zastosowanie lamiwudyny do zaniku DNA HBV (PCR) lub eliminacji HBsAg. W przypadku pojawienia się oporności na lamiwudynę należy rozpocząć leczenie adefowirem.

b) DNA HBV > lub = 10 do potęgi 4 i prawidłowe wartości ALT: decyzja leczenia uzależniona od zmian w obrazie histopatologicznym wątroby. Zastosowanie ma leczenie lamiwudyną do zaniku DNA HBV (PCR) lub eliminacji HBsAg. W przypadku pojawienia się oporności na lamiwudynę należy wdrożyć terapię adefowirem.

c) DNA HBV > lub = 10 do potęgi 4 kopii/ml i podwyższone wartości ALT: leczenie pegylowanym interferonem-alfa (PegIFN) lub niepegylowanym interferonem (IFN-alfa) przez 12 miesięcy, względnie leczenie lamiwudyną do zaniku DNA HBV (PCR). W przypadku pojawienia się oporności na lamiwudynę - terapia adefowirem.

Leczenie marskości wątroby HBeAg-plus i HBeAg-minus

Tak jak to przestawiono powyżej, rekomendacje są zależne od wartości HBV-DNA (3, 5, 6, 7. 8):

a) DNA HBV < 10 do potęgi 4 kopii/ml: leczyć, jeżeli aktywność ALT jest podwyższona lub w przypadku stwierdzenia aktywnej mar- skości w obrazie morfologicznym wątroby.

b) DNA HBV > 10 do potęgi 4 kopii/ml leczenie we wszystkich przypadkach. Terapię lamiwudyną należy kontynuować do zaniku DNA HBV w teście PCR lub eliminacji HBsAg, W przypadku pojawienia się oporności na lamiwudynę - terapia adefowirem do zaniku DNA HBV (PCR) lub eliminacji HBsAg.

Uwagi dotyczące stosowania lamiwudyny i adefowiru.

W czasie leczenia lamiwudyną należy wykonywać ilościowe oznaczenia DNA HBV (testem PCR) i oznaczać aktywność ALT co 3 miesiące. Jeżeli stwierdzi się wzrost wartości DNA HBV o 1 log 10 lub obecność mutanta YMDD, terapię należy przerwać i rozpocząć podawania adefowiru, Adefowir należy stosować do zaniku DNA HBV (PCR).

Zwykle terapia lamiwudyną lub adefowirem jest długotrwała. U chorych z marskością wątroby niewyrównana leczenie jest podobne do opisanego powyżej. Powinno być ono kontynuowane do momentu przeszczepienia wątroby i później w zależności od potrzeby stosowania profilaktyki przeciw reaktywacji zakażenia HBV.

Piśmiennictwo:

1. Ganem D, Pnnce AM. Hepatitis B virus infection - natural history and clinical consequences. N EngI J Med 2004, 350: 1118-1129.
2. Halota W. Pawłowska M. Strategie leczenia przewlekłych zakażeń etiologii HBV. Med Sci Rev Hepatol 2005.
3. GishRG. Current management of HBV with pegylated interferons. Liver Disease: From Bench to Bedside. 55th Annual Meeting AASLD; 75-79.
4. Yun-Fan Liav, Nancy Leung, Pichard Guan i wsp. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver International 2005, 25: 472-489,
5. Keeffe EB, Dietrich DT, Han TL i wsp. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2004, 2: 85-106.
6. Marceltin P. Management of patients with viraf hepatitis. APMAHV Paris 2004.
7. LokAS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004, 39: 857-861. EASL JURY.
8. EASL Internationaf Consensus Conference on Hepatitis B: consensus statement. J Hepatoi 2003, 38; 533-540.