prof. dr hab. med. Robert Flisiak
Klinika Obserwacyjno-Zakaźna Akademii Medycznej w Białymstoku
prof. dr hab. med. Jacek Juszczyk
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Pomimo ustabilizowanej w Polsce liczby zachorowań na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (PWZW-B) leczenie chorych nadal pozostaje poważnym wyzwaniem. Dzieje się tak, gdyż leki obecnie dostępne w ramach programów Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) nie gwarantują satysfakcjonujących wyników terapii, a system programów lekowych realizowany w Polsce ogranicza dostęp do nowych leków, także tych już zarejestrowanych. W konsekwencji w Polsce w leczeniu PWZW-B nadal najczęściej stosuje się lamiwudynę, której główną zaletą jest niska cena, a wadą indukowanie lekoopornych mutacji HBV. Rzadziej stosuje się interferon pegylowany alfa2a (PegIFN-alfa2a), który wprawdzie nie indukuje lekooporności, ale działania niepożądane i stosunkowo wysoka cena ograniczają jego zastosowanie. W ostatnim czasie zostały w Polsce zarejestrowane adefowir i entekawir, które wyzwalają lekooporność znacznie rzadziej niż lamiwudyna. Ich dostępność dla chorych jest jednak ograniczona, gdyż nie ma odpowiednich programów lekowych finansowanych przez NFZ.

Stworzenie warunków finansowania nowych metod leczenia często jest uzależniane od przygotowania przez grupy ekspertów odpowiednich wytycznych postępowania. W odniesieniu do terapii PWZW-B na świecie powstały dotychczas trzy dokumenty rangi wytycznych, wszystkie autorstwa regionalnych towarzystw hepatologicznych: europejskiego (European Association for the Study of the Liver – EASL) z roku 2002, amerykańskiego (American Association for the Study of Liver Diseases – AASLD) z roku 2004 i azjatyckiego (Asian Pacific Association for the Study of the Liver – APASL) z roku 2005[1-3]. Pojawiły się również inicjatywy niezależnych grup hepatologicznych opracowujących nowoczesne algorytmy postępowania, takie jak na przykład autorstwa Keeffe'a i wsp.[4], które niestety nie zawsze można przystosować do polskich warunków.

Pochodzące z roku 2002 wytyczne EASL nie uwzględniają najnowszej wiedzy, a długie procedury aktualizacji dokumentu (nowa wersja jest spodziewana dopiero w roku 2008) skłoniły nas do podjęcia podobnej inicjatywy w Polsce. Wytyczne mogą stanowić podstawę do wdrożenia przez NFZ nowych programów lekowych obejmujących nowoczesne metody leczenia z uwzględnieniem zasad farmakoekonomiki. Przygotowując aktualną wersję zaleceń, Polska Grupa Ekspertów ds. HBV wykorzystała wspomniane wytyczne i algorytmy[1-4], opublikowane w latach 2003–2006 wyniki dużych kontrolowanych badań klinicznych[5-8], a także metaanalizę porównującą skuteczność różnych metod leczenia autorstwa Dienstaga i wsp.[9].

Piśmiennictwo do komentarza

1. The EASL Jury: EASL International Consensus Conference on hepatitis B. 13-14 Sept., 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J. Hepatol., 2003; s3-s25
2. Lok A.S.F., McMahon B.J.: Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology, 2004; 39: 857-861
3. Liaw Y.-F., Leung N., Guan R. i wsp.: Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int., 2005; 25: 472-489
4. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.H.B. i wsp.: A treatment algorithm for the menagement of chronic hepatitis B virus infecion in the United States: an update. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2006; 4: 936-962
5. Chang T., Gish R., DeMan R. i wsp.: A camparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1001-1010
6. Lau G., Piratvisuth S., Luo K.X. i wsp.: Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N. Engl. J. Med., 2005; 352: 2682-2695
7. Marcellin P., Lau G.K., Bonino F. i wsp. Peginerferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and thetwo in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N. Angl. J. Med., 2004; 351: 1206-1217
8. Marcellin P., Chang T.T., Lim S.G. i wsp. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.N. Engl. J. Med., 2003; 348: 808-816
9. Dienstag J.L., Wei L.-J., XuD., Kreter B.: Cross-study analysis of the relative efficacies of oral antiviral therapies for chronic hepatitis B. infection in nucleoside-naive patients. Clin. Drug. Invest., 27: 35-49

prof. dr hab. med. Krzysztof Simon
Prezes Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych

Zalecenia terapeutyczne wypracowane przez Polską Grupę Ekspertów HBV są zgodne z zaleceniami najważniejszych światowych gremiów zajmujących się tym problemem (AASLD, EASL, APASL), choć oczywiście różnią się w pewnych szczegółach i nie mogą z powodu złożoności zagadnienia objąć wszystkich skomplikowanych problemów związanych z zakażeniem HBV i jego leczeniem. W bieżącym roku powstanie unowocześniona wersja tych zaleceń.
Niezależnie od powyższych uwag, zalecenia te, niewątpliwie postępowe i nowoczesne, niestety nie zostały w pełni uwzględnione we wprowadzonym z początkiem kwietnia 2011 roku i obowiązującym programie NFZ leczenia zakażeń HBV, choć pojawiły się w nim inne istotne i ważne poprawki.

Kwalifikacja do leczenia
Zarówno zalecenia Grupy Eksperckiej, jak i NFZ umożliwiają indywidualne traktowanie chorego dzięki możliwości wyboru dwóch z trzech podanych warunków kwalifi kacji do leczenia: wartości replikacji HBV, aktywności biochemicznej oraz patologii miąższu wątroby potwierdzonej metodami inwazyjnymi (biopsja wątroby) lub nieinwazyjnymi (np. Fibroscan, Fibrotest, Actitest). Decyzję o podjęciu terapii w przypadku jakiegokolwiek poziomu replikacji HBV >2000 IU/ml, oczywiście poza przypadkami z jawną klinicznie marskością wątroby czy HCC, można zatem oprzeć jedynie na dwóch kryteriach – np. aktywności biochemicznej i obrazie histopatologicznym miąższu wątroby. Zarówno europejskie standardy terapeutyczne, jak i propozycje Polskiej Grupy Ekspertów nie wymagają do kwalifi kacji tak dużego poziomu replikacji HBV u pacjentów HBeAg-dodatnich, jak ustalone przed laty standardy amerykańskie (>10 000 IU/ml) czy najnowszy program terapeutyczny NFZ.
Kolejny istotny problem podkreślony w zaleceniach Polskiej Grupy Ekspertów (również nieuwzględniony w programie terapeutycznym NFZ) dotyczy leczenia pacjentów zakażonych HBV niewykazujących wykrywalnej replikacji HBV, u których istnieje konieczność rozpoczęcia terapii immunosupresyjnej lub chemioterapii. Uważam, że taki chory powinien w momencie rozpoczęcia terapii immunosupresyjnej otrzymać leczenie analogiem nukleozydowym lub nukleotydowym (AN), co może zapobiec opisywanym przypadkom ostrej niewydolności wątroby związanej z nagłym nawrotem replikacji HBV.

Prowadzenie terapii u osób uprzednio nieleczonych przyczynowo
W przypadku leczenia IFN-alfa lub AN zalecenia Polskiej Grupy Ekspertów są zgodne z ogólnie przyjętymi światowymi standardami, wskazaniami i przeciwwskazaniami; dotyczy to także sposobów monitorowania leczenia (częstość oznaczania wiremii HBV-DNA metodą PCR). W zaleceniach tych u pacjentów, u których nie można podać IFN-alfa, eksponuje się konieczność rozpoczynania leczenia od nowoczesnych, silnych i cechujących się dużą barierą genetyczną analogów nukleozydowych i nukleotydowych (w praktyce entekawir i tenofowir).
W tym kontekście warto zaznaczyć, że obecny program NFZ leczenia zakażeń HBV odbiega od obowiązujących standardów światowych, różnicuje bowiem pacjentów w zależności od obecności antygenu HBe lub jego braku, zalecając u tych ostatnich wyjściowe stosowanie lamiwudyny, obecnie powszechnie uważanej za lek drugiego rzutu. Terapia lamiwudyną wiąże się z problemami terapeutycznymi spowodowanymi szybko narastającą wtórną lekoopornością. Z uwagi na obecność na rynku polskim nowoczesnych leków (i jednocześnie przesunięciem przez EMEA lamiwudyny do grupy leków drugorzutowych w zakażeniu HBV) może to moim zdaniem zaowocować roszczeniami prawnymi pacjentów i to niestety w stosunku do lekarzy zlecających terapię. Wprowadzony program NFZ daje na szczęście możliwość korekcji terapii AN i szybkiej zamiany lamiwudyny na entekawir (dawka 0,5 mg) lub adefowir (niestety tenofowir nie jest refundowany przez NFZ) zarówno u pacjentów z lekoopornością pierwotną (obniżenie HBV-DNA <1 log10 IU/ml w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tyg. terapii) lub częściową odpowiedzią wirusologiczną (obniżenie HBV-DNA >1 log10 IU/ml i nadal wykrywalną wiremią metodą PCR po 24 tygodniach).

Prowadzenie terapii u pacjentów zakażonych HBV z lekoopornością wtórną
Podstawowy problem to ograniczony dostęp do terapii ratunkowej i długie oczekiwanie na ponowne leczenie, co powoduje, że zalecenia Polskiej Grupy Ekspertów są po części teoretyczne. Ponadto w miarę upływu czasu i kontynuacji tylko częściowo skutecznej terapii dołączają się kolejne mutacje, a terapie ratunkowe stają się coraz mniej skuteczne. W przypadku lekooporności wtórnej na AN i niemożności włączenia IFN-alfa powinna istnieć możliwość swobodnego manewrowania przez lekarzy specjalistów w tej dziedzinie dostępnymi na rynku lekami AN, a także prowadzenia terapii kombinowanej. Problemy te znalazły częściowo swoje odzwierciedlenie w obecnie opublikowanym programie terapeutycznym NFZ, kombinowaną terapię musi jednak zaakceptować konsultant wojewódzki w dziedzinie chorób zakaźnych. W praktyce nie przekłada się to zalecenie na realia kliniczne, ponieważ programy terapeutyczne dysponują ograniczonymi środkami i włączenie terapii kombinowanej zwykle wpływa na ograniczenie liczby osób włączanych do pierwotnego leczenia.