Dr n. med. Barbara Kowalik-Mikołajewska, dr n. med. Ewa Talarek, lek. Małgorzata Aniszewska
Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego AM w Warszawie
Kierownik: dr n. med. Małgorzata Szczepańska-Putz

Wirus B zapalenia wątroby (HBV) pozostaje jednym z trzech głównych czynników zakaźnych odpowiedzialnych za hepatopatię u dzieci, dwa pozostałe to wirus A i wirus C. Szczególną zasługą profilaktyki, głównie szczepień ochronnych jest ograniczenie liczby zachorowań na wirusowe zapalenie wątroby typu B u najmłodszych dzieci, zwłaszcza do 4 roku życia. Zapadalność obniżyła się z 9,2/100 000 w 1996 roku do 2,5/100 000 w 1997 roku, to jest o 73% (1).

Wiadomo, że zapalenie wątroby i jego następstwa są wynikiem relacji między czynnikiem infekcyjnym (HBV) a układem odpornościowym organizmu. Stan tego układu, który u dzieci znajduje się w okresie wzrostu ilościowego i dojrzewania czynnościowego, decydująco wpływa na odmienność przebiegu zakażenia HBV w tej grupie chorych (2).

Odrębności patogenezy zakażenia HBV u najmłodszych dzieci (do 3 lat)

We wczesnym okresie życia płodowego (I/II trymestr ciąży) zakażenie HBV dotyczy 3-5% dzieci matek HBsAg(+)/HBeAg(+) i odsetek ten zwiększa się do ponad 90% od III trymestru ciąży do 6 tygodni po porodzie. Szczególnie w okresie okołoporodowym sprzyja temu bezpośredni kontakt z materiałem zakaźnym (krwią matczyną i wydzieliną dróg rodnych). Według danych przytoczonych przez Gregorio (3) ryzyko zakażenia HBV dziecka w czasie porodu przez matkę HBsAg(+) wynosi 26-40%, wzrasta do ponad 90% przy HBeAg(+) i jest mniejsze niż 10-20% przy obecności przeciwciał anty-HBe.

Rozwój układu odpornościowego u dziecka zaczyna się od pojawienia się grasicy w 4 tygodniu życia płodowego, ale dopiero od 16 tygodnia życia płodowego na obwodzie są wykrywalne dojrzałe limfocyty T (4). Jest to okres najintensywniejszej proliferacji limfocytów T grasiczozależnych w życiu osobniczym człowieka, wzmacnianej interleukiną 1 wytwarzaną przez makrofagi. Limfocyty T mają wprawdzie zdolność rozpoznawania antygenów, istnieje jednak niedobór mediatorów reakcji immunologicznych - limfokin.

Charakterystyczna dla tego okresu tzw. "gotowość do nabywania tolerancji" na zakażenia (w tym HBV) jest wynikiem:

1. niedoboru subpopulacji limfocytów wspomagających (CD4) w stosunku do supresorowych (CD8),
2. słabej ekspresji antygenów MHC,
3. niedoboru w makrofagach enzymów lizosomalnych, co sprzyja krążeniu antygenów,
4. wysokiego poziomu produkowanej w wątrobie płodu alfa-fetoproteiny uważanej za najsilniejszy czynnik immunosupresyjny u płodu (4,5).

Rola łożyska w zakażeniu HBV jako bariery lub swoistego układu immunologicznego nie została wyjaśniona (6). Możliwe jest przejście od matki zarówno wirusa, jak i przeciwciał swoistych, jednak tylko klasy IgG i tylko w ostatnich 5 tygodniach ciąży. IgG podtrzymują tolerancję układu odpornościowego dziecka na zakażenie z powodu maskowania odpowiednich receptorów na hepatocytach, a tym samym uniemożliwiają rozpoznanie zakażenia (5,7).

Tak więc w okresie płodowym, noworodkowym, a według wielu autorów również w pierwszych 2 latach życia istnieją dogodne warunki do bezobjawowego zakażenia HBV bez szybkiej i skutecznej eliminacji wirusa, a w perspektywie wieloletniego trwania choroby z tendencją do bezobjawowego nosicielstwa (2,3,8).

Wykładniki wirusologiczne zakażenia HBV we wczesnym okresie życia (i choroby) określa tak zwana faza replikacyjna, którą charakteryzuje obecność antygenu HBe, wysoki poziom swoistej polimerazy DNA (pDNA-HBV) i/lub obecność DNA HBV (2,9,10,11). Taki zestaw wykładników zakażenia jest charakterystyczny dla większości dzieci, także przez następne lata choroby (8,9,12,13,14). Bortolotti i Jara ze wsp. w długofalowych, bo trwających 20 lat, wieloośrodkowych obserwacjach 185 osób zakażonych HBV w dzieciństwie stwierdzili utrzymywanie się antygenu HBe w 7,5% przypadków pod koniec badania (14).

Obecność wykładników namnażania HBV nie jest równoległa do stopnia nasilenia zmian zapalnych w wątrobie. Wśród badaczy przeważa pogląd, że zmiany zapalne w wątrobie u większości dzieci są minimalne do określanych jako "przetrwałe" (3,8,11,12,15). Ale obserwowano też bardziej zaawansowane postacie, zarówno w rozumieniu nasilenia zapalenia (grading), jak i zaawansowania (staging). Rudkowski i wsp. (13) oraz Styczyński i wsp. (15) rozpoznali tzw. "agresywne" przewlekłe zapalenie wątroby u dzieci do 3 lat życia u odpowiednio 1 spośród 11 i 8 z 22 badanych. Podobne są obserwacje Maggiore i wsp. (8): u 5 spośród 11 dzieci stwierdzili oni zmiany zapalne o znacznym nasileniu, z martwicą pomostową. W materiale naszej Kliniki obraz nasilonego zapalenia wątroby miało 20-25% dzieci. Jednak bardziej niepokojące jest włóknienie, które pojawia się dość wcześnie w obrazach histopatologicznych wątroby u dzieci i pomimo braku wyraźnego nasilenia zapalenia (grading) stanowi zagrożenie powstania marskości (16). Taki obraz wczesnego zakażenia wirusem B zapalenia wątroby daje dzieciom mniejszą szansę na skuteczną terapię interferonem alfa niż dorosłym.

Marskość wątroby nie jest u dzieci częstym następstwem przewlekłego zakażenia HBV (1,1-4,5% w czasie 1-10 lat trwania zakażenia) i, jak wykazują obserwacje - wcześnie zdeterminowanym, niezależnym od czasu trwania choroby (8,9,12,13,14). Wyraźnie częściej występuje u chłopców (udział czynnika genetycznego), w zakażeniu okołoporodowym, a także przy współistnieniu zakażenia wirusami delta i C zapalenia wątroby.

Goto ze wsp. (17) udokumentowali także możliwość integracji genomu wirusowego z DNA hepatocytów u dzieci w fazie replikacyjnej zakażenia, co jest odmienne w stosunku do uznanego wzorca, w którym integrowanie genomów zachodzi w czasie obniżania się replikacji wirusa B i zmniejszania stanu zapalnego w wątrobie (12). Wszystkie 5 dzieci było zakażone okołoporodowo od matek, średni czas obserwacji wynosił 2,5 roku od rozpoznania (1-8 lat), w 4 przypadkach w wątrobie stwierdzono zmiany o typie "agresywnego" przewlekłego zapalenia wątroby, w tkance wątrobowej potwierdzono badaniami molekularnymi obecność zintegrowanego DNA HBV (17). Według autorów zjawisko to może nie być trwałe, a wzorzec integracji ulegać zmianie wraz z destrukcją i regeneracją komórek wątrobowych w dalszym przebiegu choroby. Dzieci zakażone HBV do 4 r.ż. chorują najczęściej bezobjawowo.

Przewlekłe zapalenie wątroby powstaje u 40-90%, a we wczesnym zakażeniu (tj. do 2 miesiąca życia) nawet u 95-100% dzieci. Odsetek roczny samoistnych serokonwersji w układzie HBe i HBs zależy m.in. od źródła zakażenia: przy zakażeniu odmatczynym nie przekracza odpowiednio 2% i 0,6% (11,12,18), w innych przypadkach jest wyższy (20).

Objawy kliniczne ostrego zapalenia wątroby są znane i nie różnią się od występujących u dorosłych - dominuje żółtaczka, zaburzenia łaknienia, stany podgorączkowe lub gorączka (do 52% przypadków). Częściej niż u dorosłych obserwuje się pozawątrobowe objawy, w tym zespół Gianotti-Crosti (acrodermatitis papullosa infantum), który jest wyrazem odczynu toksyczno-alergicznego drobnych naczyń skóry na czynnik patogenny. Odczyn ten dotyczy zwykle dzieci do 10 r.ż. i wyprzedza inne objawy zapalenia wątroby nawet o 10-14 dni (6,22).

Ponad 90% dzieci z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu B zdrowieje, jednak nie u wszystkich stwierdza się obecność przeciwciał anty-HBs po eliminacji antygenu HBs lub poziom ich jest niski (poniżej ochronnego).

Najpoważniejszym powikłaniem ostrego zapalenia wątroby typu B jest nadostre zapalenie z encefalopatią, będącą stanem zagrożenia życia. W zakażeniu okołoporodowym to powikłanie może wystąpić u dzieci matek HBsAg(+), ale z przeciwciałami anty-HBe. W patogenezie bierze się pod uwagę udział mutantów HBV w regionie pre-core DNA HBV (6).

U dzieci zakażonych powyżej 3 r.ż. przebieg choroby jest podobny jak u młodszych, zmniejsza się jednak ryzyko przewlekłego zapalenia, które między 4 a 6 rokiem życia wynosi 10-40%. W tym okresie zakażenia HBV są najczęściej jatrogenne. Dojrzały układ odpornościowy umożliwia sprawną eliminację wirusa.

Spośród dzieci zakażonych HBV powyżej 6 r.ż. 6-10% zostaje przewlekle chorymi i jest to odsetek zbliżony do stwierdzanego u dorosłych. W materiale Kliniki Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego Akademii Medycznej w Warszawie był on jednak dwukrotnie wyższy. We wszystkich grupach wiekowych zmiany w obrazie histopatologicznym są bardziej zaawansowane u chłopców. Także sterydooporny zespół nerczycowy związany z kłębkowym zapaleniem nerek w przebiegu przewlekłego zapalenia wątroby typu B występuje w Polsce głównie u chłopców.

Dane epidemiologiczne wskazują, że szczepienia ochronne prowadzone w Polsce od 1994 roku w zakresie profilaktyki zakażenia HBV są skuteczne, zwłaszcza u dzieci do 4-5 roku życia i dlatego nie stwierdza się w tej grupie wiekowej nowych zakażeń. U pozostałych, starszych dzieci szczepienia powinny być zalecane.

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dzieci

Obecnie standardowym lekiem stosowanym w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dzieci, podobnie jak u dorosłych, jest interferon alfa (21,22). Interferon zastosowano u dzieci z pewnym opóźnieniem w stosunku do pacjentów dorosłych, w Polsce pierwsze próby leczenia podjęto w 1990 roku. Na szerszą skalę leczenie dzieci interferonem prowadzone jest od 1994 roku i jest ono oparte na zakupie leku dokonywanym przez MZiOS. Terapia prowadzona jest obecnie w 24 ośrodkach referencyjnych, a funkcję ośrodka koordynującego pełni Klinika Gastroenterologii i Żywienia Instytutu-Pomnika Centrum Zdrowia Dziecka.

Podstawowym kryterium kwalifikującym do leczenia jest obecność antygenów HBs i HBe przez ponad 6 miesięcy (22). W warunkach polskich dostępność oznaczania innych, oprócz antygenu HBe, markerów replikacji (swoista polimeraza DNA, HBV DNA) jest niewielka, dlatego w większości wypadków decyduje obecność jedynie antygenu HBe. Otwartą kwestią pozostaje kwalifikacja dzieci, u których nie stwierdza się antygenu HBe, a obecne są przeciwciała anty-HBe i HBV DNA.

Według obowiązujących dotychczas ustaleń, w Polsce interferonem leczone są dzieci od 2 r.ż. Jednak część ośrodków referencyjnych uważa, że powinny być leczone dzieci starsze - od 3, a nawet 4 r.ż. (22).

U większości dzieci przewlekle zakażonych HBV stwierdza się podwyższoną aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT). Jednak pacjenci z prawidłową aktywnością ALT również mogą być zakwalifikowani do leczenia.

Początkowo leczone były jedynie dzieci z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, od 1995 roku kwalifikowani są również pacjenci z mniejszym zaawansowaniem zmian histopatologicznych w wątrobie (23). W związku z tym, że wynik badania histopatologicznego wątroby nie decyduje bezpośrednio o rozpoczęciu czy zaniechaniu terapii interferonem, niektóre ośrodki leczące, w tym Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego, nie wykonują rutynowo biopsji wątroby przed leczeniem. Biopsja wątroby wykonywana jest w przypadkach podejrzenia marskości wątroby, wysuniętego na podstawie wyników badań laboratoryjnych lub badania ultrasonograficznego. Dzieci z marskością wątroby potwierdzoną badaniem histopatologicznym mogą być zakwalifikowane do leczenia interferonem, jednak w tej grupie pacjentów terapię należy prowadzić ze szczególną ostrożnością (24).

Współistniejące patologie, np. choroby nerek, układu krążenia, choroby metaboliczne czy zaburzenia neurologiczne mogą stanowić względne przeciwwskazania do leczenia interferonem, głównie ze względu na działania niepożądane. Dzieci w długotrwałej remisji chorób rozrostowych mogą być kwalifikowane do leczenia (24). Odrębnym zagadnieniem jest leczenie interferonem dzieci ze współistniejącym zakażeniem wirusem C zapalenia wątroby (HCV). W pierwszych latach stosowania interferonu u dzieci mieszane zakażenie HBV i HCV stanowiło przeciwwskazanie do rozpoczęcia leczenia. Obecnie dopuszcza się wykorzystanie części interferonu z zakupu centralnego do leczenia dzieci zakażonych HBV i HCV.

W Polsce standardem leczenia jest interferon alfa w dawce 3 MU, podawany podskórnie 3 razy w tygodniu przez 20 tygodni (22). Wydaje się, że w niektórych przypadkach uzasadnione byłoby stosowanie wyższej dawki lub przedłużenie kuracji. Terapię na ogół rozpoczyna się w warunkach szpitalnych, a następnie kontynuuje ambulatoryjnie. Kontrole w ośrodku referencyjnym odbywają się co 3-6 tygodni.

Leczenie interferonem jest na ogół dobrze tolerowane. Objawy niepożądane to najczęściej gorączka, brak łaknienia, bóle mięśniowe, o wiele rzadziej objawy w miejscu wstrzyknięć, drgawki. Wystąpić mogą także zaburzenia hematologiczne (małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość), gwałtowny wzrost aktywności ALT lub gammaglobulin z pojawieniem się autoprzeciwciał. Sporadycznie obserwowane są zaburzenia zachowania. Działania niepożądane mogą stać się przyczyną czasowego przerwania lub wcześniejszego zakończenia leczenia (22,23).

Skuteczność leczenia interferonem oceniana na podstawie serokonwersji w układzie HBe/anty-HBe wynosi u dzieci ok. 50%. U większości pacjentów po dokonaniu serokonwersji następuje normalizacja aktywności ALT. Reakcja na leczenie powinna nastąpić do 12 miesięcy od jego zakończenia. Serokonwersja w układzie HBe może być poprzedzona wzrostem aktywności ALT, nie obserwuje się natomiast zaostrzenia klinicznego przebiegu choroby (23). U ok. 10% leczonych dzieci dochodzi do eliminacji antygenu HBs i wytworzenia przeciwciał anty-HBs. Serokonwersja w układzie HBs nie jest jednak traktowana jako jeden z celów leczenia. Kontrolna biopsja wątroby nie jest badaniem wykonywanym rutynowo. Wydaje się, że nie powinna być wykonywana wcześniej niż 18-24 miesięcy od zakończenia leczenia. Na uwagę zasługuje fakt, że poprawę histopatologiczną stwierdza się zarówno u pacjentów z dobrą odpowiedzią na leczenie, jak i u tych, u których okazało się ono nieskuteczne (23).

Czynnikami prognostycznymi dobrej odpowiedzi na leczenie jest wiek dziecka poniżej 4 lat (co wiąże się z relatywnie wyższą dawką interferonu), krótszy czas trwania zakażenia oraz wyższa wyjściowa aktywność ALT. Zdania co do przydatności prognostycznej nasilenia histopatologicznych zmian zapalnych w wątrobie są podzielone. Płeć dziecka nie ma natomiast znaczenia, nie stwierdza się różnic w częstości eliminacji antygenu HBe u dziewczynek i u chłopców (23). Leczenie interferonem stanowi niezaprzeczalnie ogromny postęp w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Pozostaje jednak otwarta kwestia pacjentów, u których leczenie interferonem było nieskuteczne. Jedną z możliwości jest powtórna kuracja interferonem w wyższej dawce. W ośrodkach referencyjnych zakończona została próba kliniczna reterapii interferonem (6 MU 3 razy w tygodniu przez 25 tygodni), ale jej wyniki nie zostały jeszcze podsumowane. Alternatywą jest lamiwudyna, doustny lek z grupy analogów nukleozydowych, stosowany od kilku lat w leczeniu osób zakażonych HIV i hamujący również replikację HBV (25). U dorosłych lamiwudyna powoduje spadek ilości HBV DNA poniżej poziomu detekcji oraz poprawę histopatologiczną (26,27). Ponadto jest dobrze tolerowana, co pozwala stosować ją u pacjentów z przeciwwskazaniami do leczenia interferonem. Jak dotąd niewiele jest doniesień o leczeniu lamiwudyną dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B (28), jednak wyniki terapii pacjentów dorosłych są zachęcające. W Europie trwa wieloośrodkowe badanie kliniczne oceniające skuteczność leczenia lamiwudyną dzieci. W Polsce również rozpoczęto podobną próbę.

U dorosłych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B podejmuje się próby stosowania także innych analogów nukleozydowych: famcyklowiru, adefowiru, lobukawiru. Jeśli leki te okażą się skuteczne i bezpieczne, najprawdopodobniej za kilka-kilkanaście lat znajdą również zastosowanie w leczeniu dzieci przewlekle zakażonych HBV (29).

Piśmiennictwo:

1. Kuszewski K.: Wirusowe zapalenie wątroby typu B oraz typu C w roku 1997. Przegl. Epidemiol. 1999, 53, 1-2, 75-81.
2. Thomas H.C., Path M.R.C., F.R.C.P.: Hepatitis B Viral Infection. Am. J. Med. 1988, 85:suppl.2A, 135-9.
3. Gregorio C.V.: Neonatal and pediatric infection. In: Zuckerman A.J., Thomas H.C.: Viral hepatitis. Churchil Livingstone, second ed., London, Edinburgh, Ph, Sydney, Toronto 1998, 547-67.
4. Dębiec B., Pawlak Z.: Kształtowanie się odporności w przebiegu rozwoju osobniczego na szczepienia ochronne. W: Szczepienia ochronne. pod red. B. Dębiec i W. Magdzika, PZWL, Warszawa 1991, 9-24.
5. Madaliński K., Michałkiewicz J., Pruszyńska B.: Immunologia zakażenia wirusem B zapalenia wątroby. Ped. Pol. 1992, supl.1-2: 17-8.
6. Jakóbisiak M.: Zależności immunologiczne między matką a płodem. W: Immunologia lekarska pod red. J. Kawiaka, CMKP, Warszawa 1994, T.I: 93-4.
7. Pignatelli M., Waters J., Leier A.M.L.: Toxic T cell response to the nucleocapsid proteins of HBV in chronic hepatitis. J. Hepatol. 1987, 4: 15-21.
8. Maggiore G., De Giacomo C., Marzani D., Sessa F., Scotta M.S.: Chronic viral hepatitis B in infancy J. Pediatr. 1983, 103, 5, 749-52.
9. Trevisan A., Cadrobbi P., Crivellaro C., Bortolotti F., Rugge M., Realdi G.: Virologic features of chronic hepatitis B virus infection in children. J. Pediatr. 1982, 100, 3, 366-72.
10. Chang M-H., Sung J-L., Lee Ch-Y., Chen CH-J., Chen J-S., Hsu H-Y., Lee P-I, Chen D-Sh.: Factors affecting clearance of hepatitis B e antigen in hepatitis B surface antigen carrier children. J. Pediatr. 1989, 115, 3, 385-90.
11. Chen D.-Sh.: Natural history of chronic hepatitis B virus: New light on an old story. J. Gestroenterol. and Hepatol. 1993, 8: 470-5.
12. Bortolotti F., Calzia R., Cadrobbi P., Giacchini R., Ciravegna B., Armigliato M., Piscapo R., Realdi G.: Liver cirrhosis associated with chronic hepatitis B virus infection in childhood. J. Pediatr. 1986, 108, 2, 224-7.
13. Rudkowski Z., Boćko D., Gruszka J., Prandota-Schoepp A., Zaleska J.: Wirusowe zapalenie wątroby typu B u dzieci w wieku do 3 lat. Samoistna serokonwersja w układzie "e" i "s" w zakażeniu HBV postnatalnym i szpitalnym oraz po leczeniu interferonem alfa. Ped. Pol. 1998, LXXIII, 10, 1053-60.
14. Bortolotti F., Jara P., Crivellaro C., Hierro L., Cadrobbi P., Esteban F., Camarena C.: Outcome of chronic hepatitis B in Caucasian children during a 20 years observation period. J. Hepatol. 1998, 29: 184-90.
15. Styczyński J., Smukalska E., Dorau M.: Ewolucja markerów wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci zakażonych w dwóch pierwszych latach życia. Ped. Pol., 1995, LXX, 5, 384-94.
16. Guido M., Rugge M., Chemello L., Leandro G., Fattovich G., Giustina G., Cassaro M., Alberti A.: Liver stellate cells in chronic viral hepatitis: the effect of interferon therapy. J. Hepatol. 1996, 24: 301-7.
17. Goto Y., Yoshida J., Kuzushima K., Tereshima M., Morishima T.: Patterns of hepatitis B virus DNA integration in liver tissue of children with chronic infections. J. Pediatr. Gestroenterol. and Nutr. 1993, 16, 1, 70-4.
18. Chang M-H., Hsu H-Y., Hsu H-Ch., N.,Y-H., Chen J-S., Chen D-S: The significance of spontaneous seroconversion in childhood: with special emphasis on the clearance of hepatitis B e antigen before 3 years of age. Hepatology 1995, 22, 5, 1387-92.
19. Kacprzak-Bergman I., Zaleska I., Prandota-Schoepp A.: Zespół Gianotti-Crosti - choroba o różnej etiologii. Przegl. Ped. 1995, 3:187-91.
20. Kowalik-Mikołajewska B., From M.: Rokowanie w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby typu B u dzieci. Pol. Merk. Lek. 1996, 3: 185-6.
21. Sokal E.M., Bortolotti F.: Update on prevention and treatment of viral hepatitis in children. Curr. Opin. Pediatr. 1999, 11, 5, 384-9.
22. Woynarowski M.: Poglądy na leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w Europie Zachodniej i w Polsce. Hepatol. Pol. 1998, 5, supl.3, 27-33.
23. Praca zbiorowa pod red. M. Woynarowskiego i J. Sochy: Wyniki leczenia interferonem alfa dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B. Doświadczenia ośrodków polskich z lat 1990-1997. Ped. Pol. 1998, LXXIII, 10: 1031-41.
24. Socha J., Karczewska K., Służewski W., Woynarowski M.: Podsumowanie grupy pediatrycznej w czasie II Warsztatów Hepatologicznych, Wisła, Volumed 1997.
25. Jarvis B., Faulds D.: Lamivudine. A review of its therapeutic potential in chronic hepatitis B. Drugs 1999, 58, 1, 101-41.
26. Dienstag J.L., Perillo R.P., Schiff E.R., Bartholomew M., Vicary C., Rubin M.: A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N. Engl. J. Med. 1995, 333: 1657-61.
27. Suzuki Y., Kumada H., Ikeda K., Chayama K., Arase Y., Saitoh S., Tsubota A., Kobayashi M., Koike M., Ogawa N., Tanikawa K.: Histological changes in liver biopsies after one year of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B infection. J. Hepatol. 1999, 30, 5, 743-8.
28. Sokal E.M., Roberts E.A., Mieli-Vergani G., McPhillips P., Johnson M., Barber J., Dallow N., Boxall E., Kelly D.: A dose ranging study of the pharmacokinetiks, safety, and preliminary efficacy of lamivudine in children and adolescents with chronic hepatitis B. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 3, 590-7.
29. Conjeevaram H.S.: Therapy for chronic hepatitis B: nucleoside analogues in adult and pediatric patients. Acta Gastro-Enterol. Belgica 1998, LXI, 224-7.

Źródło publikacji: Terapia NR 5, z. 2 (90), MAJ 2000