Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and meta-analysis
C. Lee, Y. Gong, J. Brok, E.H. Boxall, C. Gluud
BMJ, 2006; 332:328-336

Źródło publikacji: Medycyna Praktyczna Pediatria 2006/03

Wprowadzenie

Wprawdzie wprowadzenie powszechnych szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW typu B) znacznie zmniejszyło zachorowalność na tę chorobę, jednak we krwi wielu kobiet w ciąży nadal wykrywa się antygen HBs. Ryzyko zakażenia dziecka zarówno podczas ciąży, porodu, jak i w okresie poporodowym jest w tych przypadkach duże, zwłaszcza gdy oprócz antygenu HBs u matki obecny jest też antygen HBe. W celu zapobiegania zakażeniom noworodka stosuje się różne formy uodporniania: czynne za pomocą rekombinowanych lub plazmatycznych szczepionek przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) oraz bierne za pomocą immunoglobuliny anty-HBs (HBIG).

Pytanie kliniczne

Jaka jest skuteczność czynnego, biernego i czynno-biernego uodporniania przeciwko WZW typu B noworodków matek, u których we krwi wykazano obecność antygenu HBs?

Metodyka

przegląd systematyczny z metaanalizą

Dobór badań

Analizą objęto badania z randomizacją, w których porównywano skuteczność i bezpieczeństwo uodporniania czynnego, czynno-biernego i biernego (szczepionek przeciwko HBV oraz immunoglobuliny anty-HBs) noworodków matek, u których we krwi wykryto obecność antygenu HBs oraz oceniano podane poniżej punkty końcowe.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

- główny: zakażenie HBV;
- dodatkowe: (1) niezabezpieczające stężenie przeciwciał przeciwko HBs (<10 j.m./l), (2) działania niepożądane. Definicja:
- zakażenie HBV - wykrycie we krwi dziecka antygenu HBs, HBe lub przeciwciał przeciwko antygenowi HBc.

Wyniki

Analizą objęto 29 badań różniących się m.in. pod względem: (1) rodzaju interwencji, (2) masy ciała włączonych do badania noworodków, (3) obecności antygenu HBe we krwi matki, (3) czasu obserwacji (6-60 miesięcy) oraz (4) jakości metodologicznej. Jakość większości badań włączonych do analizy była niska, jedynie jakość 5 badań oceniono jako wysoką. Ponieważ stosowano wiele różnych metod uodporniania, analizy przeprowadzono w podgrupach wyłonionych w zależności od porównywanych interwencji.

I. Porównanie uodparniania czynnego (różnych szczepionek przeciwko HBV) między sobą albo z placebo lub brakiem interwencji (tab. 1.).

Tabela 1. Porównanie skuteczności uodporniania czynnego lub czynno-biernego stosowanego w profilaktyce WZW typu B u noworodków matek, u których we krwi wykryto obecność antygenu HBs
Punkty końcowe badań	Liczba badań (liczba dzieci)	Interwencja oceniana	Interwencja kontrolna	RP (95% Cl)
zakażenie HBV
	4 (403)	szczepionka przeciw HBV	placebo lub brak szczepionki	0,28 (0,2 - 0,4)
	3 (302)	plazmatyczna szczepionka przeciw HBV	placebo lub brak interwencji	0,31 (0,21 - 0,45)
	1 (101)	rekombinowana szczepionka przeciw HBV	placebo lub brak interwencji	0,10 (0,02 - 0,43)
	2 (216)	rekombinowana szczepionka przeciw HBV	plazmatyczna szczepiona przeciw HBV	0,75 (0,51 - 1,12)
	2 (166)	rekombinowana szczepionka przeciw HBV+HBIG	plazmatyczna szczepionka przeciw HBV + HBIG	2,33 (0,97 - 5,56)
	4 (372)	rekombinowana szczepionka przeciw HBV sama lub + HBIG	plazmatyczna szczepionka przeciw HBV sama lub + HBIG	1,0 (0,7 - 1,42)
	3	plazmatyczna szczepionka przeciw HBV w dużej dawce	plazmatyczna szczepionka przeciw HBV w małej dawce	0,97 (0,55 - 1,68)
	1	rekombinowana szczepionka przeciw HBV w dużej dawce	rekombinowana szczepionka przeciw HBV w małej dawce	0,78 (0,31 - 1,94)
niezabezpieczające stężenie przeciwciał przeciw HBs-Ag
	3	rekombinowana szczepionka przeciw HBV	plazmatyczna szczepionka przeciw HBV	0,51 (0,32 - 0,72)
	2	szczepionka przeciw HBV w duzej dawce	szczepionka przeciw HBV w małej dawce	1,02 (0,82 - 1,27)
HBIG - immunoglobulina przeciw antygenowi HBs; HBs-Ag - antygen HBs; niezabezpieczające stężenie przeciwciał przeciw HBs-Ag - < 10 j.m./l

W grupie, w której stosowano szczepionkę przeciwko HBV, w porównaniu z grupą, w której stosowano placebo lub nie stosowano żadnej interwencji, stwierdzono zmniejszenie ryzyka zakażenia HBV (RR: 0,28 [95% CI: 0,20-0,40]; 4 badania, 403 dzieci). Ryzyko zakażenia HBV nie zależało ani od rodzaju zastosowanej szczepionki (rekombinowana vs plazmatyczna), ani od jej dawki (duża vs mała), ani od schematu szczepienia. Natomiast ryzyko uzyskania niezabezpieczającego stężenia przeciwciał przeciwko HBs było mniejsze w grupie otrzymującej szczepionkę rekombinowaną niż w grupie otrzymującej szczepionkę plazmatyczną (tab. 1.).

II. Porównanie uodparniania biernego i czynno-biernego (stosowanie samej immunoglobuliny anty-HBs lub łącznie ze szczepieniem) z uodparnianiem czynnym albo z placebo lub brakiem interwencji (tab. 2.).

Tabela 2. Porównanie skuteczności uodpornienia biernego lub czynno-biernego stosowanego w profilaktyce WZW typu B u noworodków matek, u których we krwi wykryto obecność antygenu HBs
Punkty końcowe badań	Liczba badań (liczba dzieci)	Interwencja oceniana	Interwencja kontrolna	RP (95% Cl)
zakażenie HBV
	11 (1086)	HBIG	niestosowanie HBIG	0,52 (0,44 - 0,63)
	1 (212)	HBIG sama	placebo lub brak interwencji	0,5 (0,41 - 0,60)
	10 (874)	HBIG + szczepionka przeciw HBV	szczepionka przeciw HBV	0,54 (0,41 - 0,73)
	7 (577)	HBIG + plazmatyczna szczepionka przeciw HBV	plazmatyczna szczepiona przeciw HBV	0,49 (0,32 - 0,74)
	3 (297)	HBIG + rekombinowana szczepionka przeciw HBV+HBIG	rekombinowana szczepionka przeciw HBV	0,61 (0,41 - 0,92)
	2	HBIG powtarzana wielokrotnie + plazmatyczna szczepionka przeciw HBV	HBIG jednorazowa dawka + plazmatyczna szczepionka przeciw HBV	0,87 (0,3 - 2,47)
	3 (246)	HBIG + plazmatyczna szczepionka przeciw HBV	placebo lub brak interwencji	0,08 (0,03 - 0,17)
niezabezpieczające stężenie przeciwciał przeciw HBs-Ag
	4	HBIG	niestosowanie HBIG	1,55 (0,89 - 2,73)
HBIG - immunoglobulina przeciw antygenowi HBs; HBs-Ag - antygen HBs; niezabezpieczające stężenie przeciwciał przeciw HBs-Ag - < 10 j.m./l

W grupie otrzymującej immunoglobulinę anty-HBs (samą lub razem ze szczepieniem), w porównaniu z grupą, która nie otrzymała immunoglobuliny, stwierdzono zmniejszenie ryzyka zakażenia HBV (RR: 0,52 [95% CI: 0,44-0,63]; 11 badań).
Zastosowanie immunoglobuliny anty-HBs nie zmieniało ryzyka uzyskania niezabezpieczającego stężenia przeciwciał przeciwko HBs. Działania niepożądane występowały sporadycznie. 1 dziecko, które otrzymało immunoglobulinę anty-HBs, zmarło z przyczyn niezwiązanych z badaną interwencją. Ryzyko wystąpienia innych działań niepożądanych nie zależało od rodzaju stosowanej interwencji.

Wniosek

Zastosowanie uodporniania czynno-biernego (szczepionka przeciwko HBV + immunoglobulina anty-HBs) u noworodków matek, u których we krwi wykryto antygen HBs, zmniejsza w porównaniu z samym szczepieniem ryzyko zakażenia noworodka wirusem zapalenia wątroby typu B.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Kierownik Katedry Profilaktyki Zdrowotnej AM w Poznaniu
Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Wakcynologii


KOMENTARZ

Zakażenie noworodków i małych niemowląt wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) stwarza duże ryzyko rozwoju przewlekłego zapalenia, które po wielu latach może doprowadzić do powstania marskości, a nawet do rozwoju raka wątroby. Stąd zapobieganie zakażeniu HBV u noworodków należy do priorytetów zdrowia publicznego. Możliwe są dwie strategie zapobiegania: (1) powszechne szczepienie wszystkich noworodków lub (2) badania przesiewowe kobiet ciężarnych i selektywna profilaktyka wdrażana tylko u noworodków urodzonych przez matki HBs dodatnie. Ta druga strategia opiera się na obserwacjach wskazujących, że matka zakażona HBV jest istotnym źródłem zakażenia dziecka w okresie okołoporodowym. Lee i wsp. przedstawili w swojej pracy wyniki metaanalizy badań, w których oceniono skuteczność różnych metod zapobiegania WZW typu Bu noworodków matek HBs dodatnich.

Analizując wyniki tej metaanalizy z polskiej perspektywy, najistotniejszy wydaje się wniosek, że stosowanie profilaktyki czynno-biernej (tj. szczepienie + swoista immunoglobulina) jest skuteczniejsze niż podawanie samej szczepionki. W polskim Programie Szczepień Ochronnych stosuje się powszechne szczepienie wszystkich noworodków przeciw WZW typu B bez wykonania badań przesiewowych ciężarnych na obecność antygenu HBs oraz bez podawania (dodatkowo do szczepionki) swoistej immunoglobuliny dzieciom urodzonym przez matki HBs dodatnie.

Sprawa ewentualnego wprowadzenia do polskiego Programu Szczepień Ochronnych profilaktyki czynno-biernej u noworodków matek HBs dodatnich jest dyskutowana od wielu lat. Główną przeszkodą jest konieczność wprowadzenia badań przesiewowych ciężarnych w kierunku obecności antygenu, co związane jest ze zwiększeniem wydatków na ochronę zdrowia. Doświadczenia lat 90. XX wieku wskazują także, że badania takie są realizowane u niezadowalającego odsetka osób. W literaturze fachowej można znaleźć doniesienia świadczące o tym, że model profilaktyki przyjęty w Polsce jest skuteczny nawet w warunkach dużego odsetka nosicieli HBs-Ag, co wykazali autorzy izraelscy na populacji żydowskich imigrantów z Etiopii.[1]

Zmienia się także sytuacja epidemiologiczna w naszym kraju. W związku z prowadzeniem szeroko zakrojonego programu szczepień przeciwko WZW typu B zarówno w populacji ogólnej, jak i w grupach ryzyka, stale zmniejsza się odsetek nosicieli antygenu HBs. Gawęda i wsp. już w latach 1994-1998 wykazali zmniejszenie odsetka nosicieli wśród krwiodawców do wartości poniżej 1%.[2] Obecnie w wiek rozrodczy wchodzą roczniki, które były szczepione przeciwko WZW typu B w ramach szczepień obowiązkowych (w 14. rż.) lub w ramach szczepień zalecanych, na przykład akcji szkolnych. Autorzy kanadyjscy wykazali, że szczepienie dzieci przed okresem pokwitania po kilku latach istotnie zmniejsza częstość występowania antygenu HBs w populacji kobiet rodzących.[3] Biorąc jednak pod uwagę wyniki prezentowanej metaanalizy, należy się zastanowić, czy w przypadkach potwierdzonego nosicielstwa antygenu HBs przez kobietę rodzącą nie należałoby wprowadzić (na koszt budżetu państwa) profilaktyki czynno-biernej dla jej noworodka. Może to mieć szczególne znaczenie w przypadku kobiet, które są nie tylko nosicielkami antygenu HBs, ale gdy w ich surowicy stwierdza się także obecność antygenu HBe. Wykazano bowiem, że w tej sytuacji ryzyko transmisji wirusa na dziecko jest jeszcze większe.[4]

Biorąc pod uwagę systematycznie poprawiającą się sytuację epidemiologiczną w zakresie WZW typu B w Polsce, wydaje się, że aktualnie brakuje przesłanek do wprowadzenia powszechnych badań przesiewowych ciężarnych na obecność antygenu HBs.

prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Kierownik Katedry Profilaktyki Zdrowotnej AM w Poznaniu
Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Wakcynologii


Piśmiennictwo do komentarza

1. Zamir C., Dagan R., Zamir D. i wsp.: Evaluation of screening for hepatitis B surface antigen during pregnancy in a population with a high prevalence of hepatitis B surface antigen-positive/hepatitis e antigen-negative carriers. Pediatr. Infect. Dis. J., 1999; 18: 262-266

2. Gawęda J., Kłos M., Kruszewski J.: Ocena stanu epidemiologicznego zakażeń HBV, HIV, HCV i CMV wśród honorowych dawców krwi - żołnierzy służby zasadniczej. Lek. Wojs., 1999; 75: 494-496

3. Dawar M., Patrick D.M., Bigham M. i wsp.: Impact of universal preadolescent vaccination against hepatitis B on antenatal seroprevalence of hepatitis B markers in British Columbia women. CMAJ, 2003; 168: 703-704

4. Sacher M.: Vertikale Hepatitis-B-Transmission im Raum Wien: Epidemiologische und klinische Beobachtungen. Wien. Klin. Wochenschr., 1985; 164 (supl.): 3-18