Prof. dr hab. med. Jacek Juszczyk (Przewodniczący), prof. dr hab. med. Anna Boroń-Kaczmarska, prof. dr hab. med. Janusz Cianciara, prof. dr hab. med. Robert Flisiak, prof. dr hab. med. Andrzej Gładysz, prof. dr hab. med. Waldemar Halota, dr med. Wiesław Kryczka, prof. dr hab. med. Piotr Małkowski, prof. dr hab. med. Małgorzata Pawłowska, prof. dr hab. med. Krzysztof Simon

Zasady ogólne

1. Eradykacja HBV jest prawdopodobnie nieosiągalna z powodu episomalnej postaci HBV DNA, tj. cccDNA (jednak rzadkie przypadki poterapeutycznej serokonwersji w anty-HBs należy obecnie uznać za wynik optymalny).

2. Ostatecznym celem leczenia jest, niezależnie od stosowanego leku, uzyskanie trwałej supresji replikacji HBV do poziomu niezwiązanego z jakąkolwiek patologią wątroby.

3. Cele pośrednie to:

1. u chorych HBsAg(+), HBeAg(+) - serokonwersja do anty-HBe i serokonwersja do anty-HBs
2. u chorych HBsAg(+), HBeAg(-) - serokonwersja do anty-HBs
3. zahamowanie, spowolnienie lub regresja zmian zapalnych i włóknienia wątroby
4. normalizacja biochemicznych wskaźników zapalenia wątroby
5. zmniejszenie ryzyka rozwoju raka wątrobowo-komórkowego
6. ograniczenie szerzenia się zakażeń HBV
7. zwiększenie i wydłużenie przeżywalności
8. poprawa jakości życia.

4. Obecnie zarejestrowane są leki: interferon pegylowany (PegIFN) alfa2a oraz analogi nukleozydowe lub nukleotydowe (AN): adefowir, entekawir i lamiwudyna (w USA także telbiwudyna, w PL także interferon niepegylowany - przyp. Prometeusze).

5. Leczenie, poza zastosowaniem PegIFN-alfa2a, nie może ograniczać się do 1 roku, ponieważ istnieje uzasadnione ryzyko wznowy replikacji po odstawieniu leku.

6. Przeszkodą w leczeniu analogami jest lekooporność (najwyższa dla lamiwudyny, a następnie w zmniejszającej się kolejności: adefowir, adefowir skojarzony z lamiwudyną, entekawir).

7. W podejmowaniu decyzji terapeutycznych należy wziąć pod uwagę następujące kryteria: wielkość wiremii, status układu "e", aktywność ALT, zmiany histopatologiczne, istotne kliniczne objawy pozawątrobowe (jak błoniaste lub błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek, vasculitis i in.) oraz przeciwwskazania (co nie oznacza, że zawsze wszystkie jednocześnie, np. histologia nie zawsze).

8. W przygotowaniu są mniej lub bardziej zaawansowane prace rejestracyjne nad następnymi lekami z grupy AN, które - gdy wejdą na rynek - spowodują konieczność przygotowania nowych rekomendacji.

Zasady szczegółowe

1. Kwalifikacja do leczenia wymaga wartości HBV DNA (1 IU/ml to 5,6 kopii/ml) równej lub większej od 20 000 IU/ml (112 000 kopii/ml czyli w przybliżeniu 100 000 kopii/ml) u pacjentów HBeAg(+) oraz równej lub większej od 2000 IU/ml (11 200 kopii/ml, czyli w przybliżeniu 10 000 kopii/ml) u pacjentów HBeAg(-) z podwyższoną aktywnością ALT, bez konieczności wykonania biopsji. W leczeniu tych pacjentów powinien być zastosowany PegIFN-alfa2a lub lamiwudyna w skojarzeniu z adefowirem lub entekawir w monoterapii.

2. Chorym z wartościami HBV DNA określonymi w pkt 1, u których aktywność ALT jest prawidłowa, należy wykonać biopsję wątroby. Jeżeli występuje zapalenie i(lub) włóknienie, należy rozważyć leczenie. U tych chorych stosuje się leczenie lamiwudyną w skojarzeniu z adefowirem lub entekawirem w monoterapii. Dokładne określenie stopnia zaawansowania zmian histopatologicznych nie jest celowe, zważywszy na znane ograniczenia w interpretacji wyników.

3. U chorych z wartością HBV DNA poniżej 20 000 IU/ml (HBeAg+) lub 2000 IU/ml (HBeAg-), z prawidłową lub podwyższoną aktywnością ALT, podstawą wdrożenia leczenia jest występowanie znaczących zmian histopatologicznych w wątrobie. Jeśli są one obecne, należy wdrożyć leczenie lamiwudyną z adefowirem lub monoterapię entekawirem, a u chorych z podwyższoną aktywnością ALT można rozważyć leczenie PegIFN-alfa2a.

4. Pacjenci leczeni dotychczas lamiwudyną, w razie stwierdzenia oporności na lek, powinni kontynuować leczenie w formie terapii skojarzonej lamiwudyną i adefowirem lub monoterapii entekawirem. Dalsze leczenie jest prowadzone do chwili uzyskania eliminacji HBV DNA lub wystąpienia oporności.

5. Oporność na lek definiujemy jako 10-krotny wzrost w stosunku do najniższego wyniku HBV DNA osiągniętego w trakcie leczenia, a w przypadku uzyskania w trakcie leczenia wartości nieoznaczalnej wykazanie, że HBV DNA jest 10-krotnie więcej od minimalnie wykrywalnych w zastosowanym teście.

6. Wystąpienie reaktywacji zakażenia po uprzednim uzyskaniu ujemnego wyniku HBV DNA, przy zastosowaniu takiej samej metody oznaczania, lub nieskuteczności leczenia PegIFN-alfa2a, jest podstawą do podjęcia procedur kwalifikacyjnych, zgodnie z powyżej przedstawionymi zasadami.

7. Leczenie PegIFN-alfa2a należy prowadzić przez 48 tygodni, a monitorować jego skuteczność po 24 tygodniach. Leczenie analogami należy prowadzić do wyeliminowania HBV DNA zgodnie z kryteriami najczulszej, komercyjnie dostępnej, metody oznaczania HBV DNA, kierując się dwukrotnym oznaczeniem ww. parametru w ciągu 3 miesięcy, a następnie dodatkowo po 6 miesiącach. Czas leczenia nie może być krótszy niż 24 tygodnie.

8. Wszyscy leczeni chorzy powinni mieć oznaczane HBV DNA po raz pierwszy po 3 miesiącach terapii, a następnie co pół roku.

9. Pacjenci z marskością wątroby, rozpoznaną w oparciu o kryteria kliniczne lub histologiczne, a także kwalifikowani do przeszczepu wątroby, niezależnie od statusu w układzie "e" i wartości wiremii, powinni być leczeni lamiwudyną w skojarzeniu z adefowirem lub entekawirem w monoterapii, co pozwala ograniczyć do minimum ryzyko wystąpienia oporności.

10. U pacjentów zakażonych HBV po przeszczepie wątroby leczenie AN należy prowadzić bezterminowo.

Komentarz

Pomimo ustabilizowanej w Polsce liczby zachorowań na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (PWZW-B) leczenie chorych nadal pozostaje poważnym wyzwaniem. Dzieje się tak, gdyż leki obecnie dostępne w ramach programów Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) nie gwarantują satysfakcjonujących wyników terapii, a system programów lekowych realizowany w Polsce ogranicza dostęp do nowych leków, także tych już zarejestrowanych. W konsekwencji w Polsce w leczeniu PWZW-B nadal najczęściej stosuje się lamiwudynę, której główną zaletą jest niska cena, a wadą indukowanie lekoopornych mutacji HBV. Rzadziej stosuje się interferon pegylowany alfa2a (PegIFN-alfa2a), który wprawdzie nie indukuje lekooporności, ale działania niepożądane i stosunkowo wysoka cena ograniczają jego zastosowanie. W ostatnim czasie zostały w Polsce zarejestrowane adefowir i entekawir, które wyzwalają lekooporność znacznie rzadziej niż lamiwudyna. Ich dostępność dla chorych jest jednak ograniczona, gdyż nie ma odpowiednich programów lekowych finansowanych przez NFZ.

Stworzenie warunków finansowania nowych metod leczenia często jest uzależniane od przygotowania przez grupy ekspertów odpowiednich wytycznych postępowania. W odniesieniu do terapii PWZW-B na świecie powstały dotychczas trzy dokumenty rangi wytycznych, wszystkie autorstwa regionalnych towarzystw hepatologicznych: europejskiego (European Association for the Study of the Liver - EASL) z roku 2002, amerykańskiego (American Association for the Study of Liver Diseases - AASLD) z roku 2004 i azjatyckiego (Asian Pacific Association for the Study of the Liver - APASL) z roku 2005. Pojawiły się również inicjatywy niezależnych grup hepatologicznych opracowujących nowoczesne algorytmy postępowania, takie jak na przykład autorstwa Keeffe'a i wsp., które niestety nie zawsze można przystosować do polskich warunków.

Pochodzące z roku 2002 wytyczne EASL nie uwzględniają najnowszej wiedzy, a długie procedury aktualizacji dokumentu (nowa wersja jest spodziewana dopiero w roku 2008) skłoniły nas do podjęcia podobnej inicjatywy w Polsce. Wytyczne mogą stanowić podstawę do wdrożenia przez NFZ nowych programów lekowych obejmujących nowoczesne metody leczenia z uwzględnieniem zasad farmakoekonomiki. Przygotowując aktualną wersję zaleceń, Polska Grupa Ekspertów ds. HBV wykorzystała wspomniane wytyczne i algorytmy, opublikowane w latach 2003-2006 wyniki dużych kontrolowanych badań klinicznych, a także metaanalizę porównującą skuteczność różnych metod leczenia autorstwa Dienstaga i wsp.

prof. dr hab. med. Robert Flisiak
Klinika Obserwacyjno-Zakaźna Akademii Medycznej w Białymstoku
prof. dr hab. med. Jacek Juszczyk
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Piśmiennictwo do komentarza
1. The EASL Jury: EASL International Consensus Conference on hepatitis B. 13-14 Sept., 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J. Hepatol., 2003; s3-s25

2. Lok A.S.F., McMahon B.J.: Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology, 2004; 39: 857-861

3. Liaw Y.-F., Leung N., Guan R. i wsp.: Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int., 2005; 25: 472-489

4. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.H.B. i wsp.: A treatment algorithm for the menagement of chronic hepatitis B virus infecion in the United States: an update. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2006; 4: 936-962

5. Chang T., Gish R., DeMan R. i wsp.: A camparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1001-1010

6. Lau G., Piratvisuth S., Luo K.X. i wsp.: Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N. Engl. J. Med., 2005; 352: 2682-2695

7. Marcellin P., Lau G.K., Bonino F. i wsp. Peginerferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and thetwo in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N. Angl. J. Med., 2004; 351: 1206-1217

8. Marcellin P., Chang T.T., Lim S.G. i wsp. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.N. Engl. J. Med., 2003; 348: 808-816

9. Dienstag J.L., Wei L.-J., XuD., Kreter B.: Cross-study analysis of the relative efficacies of oral antiviral therapies for chronic hepatitis B. infection in nucleoside-naive patients. Clin. Drug. Invest., 27: 35-49