Gancyklowir

Działanie: Syntetyczny analog 2-deoksyguanozyny, pochodna acyklowiru, lek hamujący replikację wirusów Herpes in vitro i in vivo. Wrażliwe na jego działanie są wirusy: cytomegalii, Herpes simplex typu 1 i 2, Herpes varicella-zoster, Herpes typ 6, Epsteina i Barr i zapalenia wątroby typu B. W komórkach zakażonych CMV gancyklowir ulega fosforylacji przez wirusową kinazę proteinową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru. Dalsza fosforylacja zachodzi z udziałem kinaz komórkowych - powstaje trifosforan gancyklowiru, ulegający następnie powolnemu metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu w komórkach zakażonych HSV i CMV przy t_1/2 wynoszącym odpowiednio 18 h i 6-24 h. Czynną postacią jest trifosforan gancyklowiru; jego stężenie jest do 100 razy większe w komórkach zakażonych CMV niż w komórkach niezakażonych. Jego działanie wiąże się z hamowaniem syntezy wirusowego DNA przez konkurencyjne hamowanie włączania trifosforanu deoksyguanozyny do DNA przez wirusową polimerazę DNA oraz włączanie trifosforanu gancyklowiru do wirusowego DNA, co powoduje zakończenie nici DNA lub bardzo ograniczone jej dalsze wydłużanie. Po podaniu p.o. słabo się wchłania z przewodu pokarmowego, całkowita dostępność biologiczna po podaniu na czczo wynosi 5%, a po podaniu z pokarmem 9-10%. Po podaniu i.v. t_max wynosi ok. 1 h. W niewielkim stopniu (1-2%) wiąże się z białkami osocza. Gancyklowir wydalany jest głównie przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania kanalikowego. Klirens nerkowy stanowi ok. 81% układowego klirensu gancyklowiru. U chorych z zaburzeniem czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu gancyklowiru i wydłużenie jego t_1/2. Gancyklowir w postaci żelu do oczu po podaniu do worka spojówkowego szybko przenika do rogówki i struktur przedniego odcinka gałki ocznej, a jego wartości jego stężenia utrzymują się przez kilka godzin powyżej ED₅₀. Lek w tej postaci w bardzo małym odsetku przenika do krążenia.

Wskazania: Zapobieganie zakażeniu i leczenie zakażenia wirusem cytomegalii u osób z upośledzoną czynnością układu immunologicznego w przypadku, gdy choroba zagraża życiu lub grozi utratą wzroku. W postaci żelu do oczu leczenie powierzchownego ostrego zapalenia rogówki spowodowanego zakażeniem Herpes simplex.

Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na gancyklowir lub acyklowir. Nie zaleca się stosowania w przypadku znacznej neutropenii (liczba granulocytów <500/ml), małopłytkowości (<25 000/ml). Ostrożnie podawać chorym z niewydolnością nerek (konieczne jest zmniejszenie dawki). W badaniach przedklinicznych wykazano działanie teratogenne i karcinogenne; gancyklowir hamuje również spermatogenezę i upośledza płodność. Ostrożnie u osób w podeszłym wieku. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci; stosować wyłącznie w przypadku zdecydowanej konieczności. W postaci żelu do oczu. Nadwrażliwość na gancyklowir, acyklowir lub którykolwiek składnik preparatu. Ze względu na brak odpowiednich badań nie zaleca się stosowania u chorych do 18. rż. Preparat nie jest wskazany w leczeniu zakażeń siatkówki spowodowanych przez CMV. Nie prowadzono badań u chorych z upośledzeniem odporności.

Interakcje: U chorych przyjmujących równolegle gancyklowir z imipenemem i cilastatyną opisano drgawki. Probenecyd zmniejsza o 20% klirens nerkowy gancyklowiru, z którym konkuruje o wydzielanie kanalikowe i powoduje zwiększenie ekspozycji na gancyklowir o 40%. W trakcie równoległego stosowania gancyklowiru i zydowudyny o 17% zwiększa się AUC zydowudyny, dlatego zaleca się monitorowanie chorych pod względem wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny. Ponadto obydwa leki mogą powodować neutropenię lub niedokrwistość - nie zaleca się równoległego ich stosowania. W przypadku równoległego stosowania gancyklowiru i didanozyny następuje zwiększenie AUC didanozyny - zaleca się monitorowanie chorych pod względem wystąpienia działań niepożądanych didanozyny. Przewiduje się, że w trakcie równoległego stosowania mykofenolanu mofetylu i gancyklowiru, konkurujących ze sobą o wydzielanie kanalikowe, może nastąpić zwiększenie stężenia glukuronidu kwasu mykofenolowego i gancyklowiru. Ponadto ze względu na to, że obydwa leki mogą powodować neutropenię lub niedokrwistość, należy obserwować chorych pod kątem wystąpienia tych działań niepożądanych. Nie obserwowano istotnych interakcji w farmakokinetyce stosowanych równolegle gancyklowiru i zalcytabiny, jednak ze względu na to, że obydwa leki mogą powodować obwodową neuropatię, należy obserwować chorych pod kątem wystąpienia tego działania niepożądanego. Ze względu na działanie mielosupresyjne w przypadku równoległego stosowania gancyklowiru i trimetoprimu istnieje możliwość zwiększonej toksyczności - leki te mogą być stosowane równolegle tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Toksyczność gancyklowiru może się nasilać w trakcie równoległego stosowania z lekami zmniejszającymi klirens nerkowy gancyklowiru albo przez działanie nefrotoksyczne (np. cydofowir, foskarnet), albo przez konkurencyjne hamowanie czynnego wydzielania kanalikowego w nerkach (np. przez inne analogi nukleozydów).

Działanie niepożądane: Uszkodzenie szpiku: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, eozynofilia. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, utrata łaknienia, wymioty, zapalenie trzustki), astenia, posocznica, bóle brzucha, bóle głowy, odczyny zapalne w miejscu iniekcji, zapalenie żył. Rzadko (poniżej 1%) występują także: zaburzenia neurologiczne (drgawki, bóle głowy) i psychiczne (omamy, lęk, nadpobudliwość nerwowa, psychozy). Ze strony układu oddechowego: duszność, nasilenie kaszlu. Ze strony skóry: trądzik, osutka, pocenie się, opryszczka. Zaburzenia metabolizmu: zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika, aktywności fosfatazy alkalicznej, ALT, kinazy kreatyninowej, hipokaliemia, zwiększenie aktywności LDH i AST, hiponatremia, hipoglikemia, kwasica. Ze strony układu krążenia mogą wystąpić: nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca, zatrzymanie czynności serca, zawał serca. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie karcinogenne, mutagenne, teratogenne; hamuje spermatogenezę i owulację. Uszkodzenie szpiku: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, utrata łaknienia, wymioty, zapalenie trzustki), osłabienie, posocznica, bóle brzucha, bóle głowy, odczyny zapalne w miejscu podania, zapalenie żył. Rzadko (<1%) występują także: ból lub krwiak w miejscu podania, gorączka, bóle o różnej lokalizacji, zakażenie, zapalenie tkanki łącznej, obrzęki, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, powiększenie obwodu brzucha, ból w klatce piersiowej, dreszcze, obrzęk, ropień, złe samopoczucie, nadwrażliwość na światło, wzdęcia, dyspepsja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, odbijanie, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia, zaburzenia połykania, nietrzymanie stolca, choroby języka, krwawienia, niedokrwistość niedobarwliwa, pancytopenia, depresja szpiku kostnego, eozynofilia, duszność, nasilenie kaszlu, parestezje, drgawki, senność, zawroty głowy, nietypowe sny i myśli, lęk, euforia, bezsenność, zaburzenia chodu, ataksja, dezorientacja, suchość jamy ustnej, upośledzenie czucia, reakcje maniakalne, depresja, śpiączka, nadpobudliwość nerwowa, psychozy, drżenia, rumień, świąd, łysienie, pocenie się, trądzik, wysypka plamisto-grudkowa, opryszczka pospolita, pokrzywka, zaburzenia widzenia, zaburzenia w odczuwaniu smaku, choroby ciała szklistego, ból oka, niedowidzenie, ślepota, zapalenie spojówek, głuchota, odwarstwienie siatkówki, zapalenie siatkówki, jaskra, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, ALT i fosfokinazy kreatyninowej, hipokaliemia, zwiększenie aktywności dehydrogenazy kwasu mlekowego i AST, zapalenie żył głębokich, migrena, rozszerzenie naczyń, zaburzenia rytmu, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zmniejszenie klirensu kreatyniny, nieprawidłowa czynność nerek, zwiększenie częstości oddawania moczu, zakażenie układu moczowego, niewydolność nerek, krwiomocz, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, myasthenia gravis, bóle mięśniowe. W przypadku przedawkowania nieodwracalna pancytopenia, trwałe upośledzenie czynności szpiku kostnego, odwracalna neutropenia lub granulocytopenia, drgawki, objawy ze strony wątroby lub nerek. Hemodializa usuwa częściowo gancyklowir z osocza. W postaci żelu do oczu lek może wywoływać uczucie pieczenia, kłucia, jak również punktowate zapalenie rogówki.

Ciąża i laktacja: Kategoria C. W ciąży stosowanie jest dopuszczalne wyłącznie wówczas, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. W okresie leczenia gancyklowirem kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Mężczyźni powinni stosować barierowe środki antykoncepcyjne w okresie leczenia i do 90 dni po jego zakończeniu. Nie stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie: Początkowo 5 mg/kg mc. co 12 h we wlewie i.v. trwającym co najmniej 1 h przez 14-21 dni. Następnie dawka podtrzymująca 5 mg/kg mc. raz na dobę przez 7 dni w tyg. lub 6 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni w tyg. U osób z niewydolnością nerek w zależności od klirensu kreatyniny (szczegółowe informacje - patrz zarejestrowane materiały producenta). Nie podawać w bolusie ani szybkiej iniekcji i.v. - zbyt duże stężenie leku w osoczu może zwiększyć jego toksyczność. Nie podawać i.m. ani s.c. W postaci żelu do oczu 1 kropla do worka spojówkowego 5 razy na dobę do momentu całkowitej reepitelializacji, a następnie 1 kropla 3 razy na dobę przez 7 dni.

Uwagi: Podczas leczenia należy kontrolować morfologię krwi obwodowej. Działania niepożądane leku mogą upośledzać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Osoby podające preparat powinny uważać, aby nie doszło do inhalacji leku, kontaktu rozpuszczonego preparatu ze skórą i błonami śluzowymi. Lek w postaci żelu do oczu zmienia zabarwienie soczewek kontaktowych. Należy unikać kontaktu z miękkimi soczewkami kontaktowymi. Jeśli po podaniu leku występują zaburzenia widzenia, to należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych w ruchu.