Prof. Jacek Juszczyk
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.

W Polsce jeszcze w pierwszej połowie lat 80. rejestrowano przeszło 15000 - 16000 zachorowań na ostre wirusowe zapalenie wątroby rocznie (przeciętna zapadalność przekraczała 40/100 tys. mieszkańców), po czym sytuacja epidemiologiczna ulegała stopniowej poprawie. Obecnie zapadalność jest dziesięciokrotnie mniejsza. Częstość nosicielstwa HBsAg określa się na 1%, a biorąc pod uwagę wielkość populacji polskiej wynosi około 380 tys. osób. Zważywszy na zróżnicowanie przebiegu zakażeń przewlekłych znaczna ich część (nie znamy dokładnej liczby) ma przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby.


Wirus

HBV należy do wirusów Hepadnaviridae. Cząstka wirusowa ma 40 nm. Na powierzchni znajdują się cząstki o walorach antygenowych "s" (HBsAg) oraz "preS1" i "preS2". Wewnętrzny rdzeń, zawierający HBV-DNA oraz polimerazę DNA o własnościach rewertazy, ma struktury antygenowe HBcAg. HBeAg pochodzi ze wspólnej z HBcAg cząsteczki białkowej. DNA-HBV to częściowo dwuniciowy, kolisty kwas nukleinowy z jedną nicią niekompletną. HBV powiela swój DNA na matrycy RNA dzięki aktywności RNA-zależnej polimerazy DNA w mechanizmie odpowiadającym funkcji rewertazy ([DNA] -> RNA -> DNA). DNA-HBV wykrywa się w formie zintegrowanej z genomem hepatocyta i innych komórek. Zintegrowany DNA HBV jest DNA zmienionym funkcjonalnie. Nie wszystkie jego geny są aktywne. Jedną z form materiału genetycznego HBV jest ccc DNA (covalently closed circular DNA), nazywany minichromosomem wirusowym. W jednym hepatocycie znajduje się względnie stała liczba (10-15 kopii) tej postaci DNA. Jest to struktura o bardzo dużej oporności na działanie środków przeciwwirusowych. Przetrwanie tej postaci HBV DNA jest czynnikiem w dużej mierze (poza replikacją w komórkach innych niż hepatocyt) odpowiedzialne za nawroty zakażenia po leczeniu anty-HBV. Zakażony hepatocyt wytwarza w nadmiarze nieinfekcyjne, kuliste i filamentarne cząstki HBsAg oraz pełne wiriony. Białko X, kolejny produkt genomu HBV ma związek z nowotworową transformacją hepatocytów.

Zakażenie HBV jest związane z syntezą przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom wirusa: anty-HBc w klasie IgM i IgG, anty-HBe oraz anty-HBs. Są to, obok HBV-DNA, HBsAg i HBeAg markery zakażenia wykorzystywane w diagnostyce fazy zakażenia (HBcAg w postaci wolnej w surowicy nie występuje).


Historia naturalna zakażenia HBV

Większość zakażeń HBV ma przebieg bezobjawowy. Około 5% przypadków nie kończy się wyleczeniem i dochodzi do zakażenia przewlekłego. Rozwój przewlekłego zapalenia wątroby jest związany z nieadekwatną do potrzeb eradykacji wirusa B odpowiedzią na jego antygeny, przede wszystkim na HBcAg i HBeAg. W ostrym zapaleniu wątroby typu B kończącym się wyleczeniem występuje silna odpowiedź cytotoksyczna limfocytów T, w tym limfocytów CD4 oraz limfocytów CD8 z niezbędnym udziałem cząstek HLA, jak również komórek NK. Odpowiedź limfocytów CD4 i CD8 występuje z różnym nasileniem, lecz jest zbyt słaba. Poza eliminacją zakażonych komórek w mechanizmie cytotoksyczności bezpośredniej - bardzo dużą rolę odgrywa niszczenie hepatocytów przez cytokiny uwalniane na drodze nieswoistej, jak również hamowanie replikacji HBV bez powodowania śmierci zakażonej komórki. Stąd w terapii hepatitis chronica przewijają się dwa wątki podstawowe: stosowanie leków o efekcie przeciwwirusowym oraz immunomodulującym.
Osoby z przewlekłą postacią infekcji tworzą bardzo heterogenną grupę, co wynika z fazowości przebiegu zakażenia. Po długotrwałym okresie tolerancji immunologicznej u dzieci i dorosłych z brakiem lub niewielkimi zmianami histopatologicznymi w wątrobie (wysokie stężenia HBV-DNA, dodatni HBeAg, aktywność aminotransferaz w granicach wartości referencyjnych) pojawia się faza klirensu HBV, charakteryzująca się serokonwersją w HBeAg (wzrasta aktywność aminotransferaz, nasilają się zmiany martwiczo-zapalne oraz włóknienie). Stąd podstawowy podział zakażonych na HBeAg-dodatnich i HBeAg-ujemnych. Pacjenci HBeAg-dodatni mają zróżnicowane zaawansowanie zmian histopatologicznych w wątrobie: od umiarkowanych (do 40%), poprzez mierne do ciężkich (do 60%), aż po oraz marskie (10-25%). Roczny, samoistny zanik HBeAg u osób dorosłych jest oceniany na 8% do 12%, natomiast częstość zaniku HBsAg, najczęściej z wytworzeniem anty-HBs, oceniana jest na 1-2 % zakażonych/rok. Jest to także optymalny wynik leczenia. Po serokonwersji w układzie „e” (obecność anty-HBe) występują niskie stężenia HBV-DNA oraz aktywności AlAT. Bardzo istotne jest rozgraniczenie pomiędzy nieaktywnym procesem infekcyjnym a aktywnym zakażeniem u pacjenta HBeAg-ujemnego. W obu sytuacjach występuje taki sam profil serologiczny: HBsAg-dodatni, HBeAg-ujemny, anty-HBc-dodatni. Jako wartość krytyczną przyjęto stężenie HBV-DNA 105 kopii/ml, jednakże zdarza się, że może być ono okresowo mniejsze.

Do rozwoju marskości wątroby dochodzi w ciągu 5 lat u 8-20% zakażonych. Czynnikami ryzyka marskiej przebudowy wątroby są: wysoka replikacja HBV, współzakażenie HCV i HIV, średni lub starszy wiek, płeć męska, częste obostrzenia, niskie aktywności AlAT oraz spożywanie alkoholu. Pierwotny rak wątroby może występować zarówno u chorych z marskością, jak i bez marskości wątroby. W krajach naszego obszaru geograficznego wskaźniki ryzyka rozwoju tego nowotworu są oceniane, w zależności od zaawansowania zmian w wątrobie na 0,1/100 do maksymalnie 10/100 (jest to wartość absolutnie skrajna).


Podstawowe definicje

Określenie okresu zakażenia przewlekłego jest trudne zwłaszcza wówczas, gdy nie dysponujemy dłuższą obserwacją popartą wynikami badań odpowiednich parametrów serologicznych, wirusologicznych, biochemicznych i histopatologicznych. Jest to niezbędne w celu racjonalnego podejmowania decyzji terapeutycznych. Diagnostyczne i terapeutyczne potrzeby związane z zakażeniem HBV wymagają stosowania uzgodnionych definicji. Jest to szczególnie konieczne z powodu heterogenności populacji osób zakażonych, co jest związane z naturalną dynamiką tej złożonej infekcji, jak również z modyfikacjami spowodowanymi leczeniem. Poniżej zostaną przedstawione podstawowe pojęcia z podaniem odpowiednich kryteriów diagnostycznych. Przewlekle wirusowe zapalenie wątroby jest chorobą tego narządu o podłożu martwiczo-zapalnym wywoływanym przetrwałym zakażeniem HBV.


Kryteria diagnostyczne:

• HBsAg-dodatni > 6 miesięcy
• DNA-HBV w surowicy > 105 kopii/mL
• Przetrwałe lub okresowe zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT
• Histopatologiczne zmiany w biopunktacie wątroby wykazujące cechy przewlekłego zapalenia wątroby
• Występuje pod dwoma głównymi postaciami: HBeAg-dodatnie (anty-HBe-ujemne) oraz HBeAg-ujemne (anty-HBe-dodatnie).
• Nieaktywne nosicielstwo HBsAg to przetrwałe zakażenie HBV bez znaczących cech choroby martwiczo-zapalnej.

• HBsAg-dodatni > 6 miesięcy
• HBeAg-ujemny, anty-HBe-dodatni
• DNA-HBV w surowicy < 105 kopii/mL
• Przetrwała aktywność AlAT lub AspAT w granicach referencyjnych
• Brak histopatologicznych zmian w biopunktacie wątroby o cechach średnio-zaawansowanego przewlekłego zapalenia wątroby
• Przebyte wirusowe zapalenie wątroby to "historyczne" zakażenie HBV bez wirusologicznych, biochemicznych lub histopatologicznych cech aktywnej infekcji lub choroby.

Kryteria diagnostyczne:

W wywiadach ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby lub obecnośc anty-HBc ± anty-HBs
Brak HBeAg
Niewykrywalny w surowicy DNA-HBV (bardzo niewielkie wartości obecne w metodzie PCR, tzw. minireplikacja)
Aktywność AlAT/AspAT w granicach referencyjnych
Ostra reaktywacja hepatitis B to przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz > 10-krotnej wartości referencyjnej lub powyżej dwukrotnej wartości występujących w poprzednich oznaczeniach.

Reaktywacja hepatitis B to pojawienie się cech choroby o podłożu martwiczo-zapalnym wątroby u osoby będącej nieaktywnym nosicielem HBsAg lub po przebytym zapaleniu wątroby typu B.

Klirens HBeAg to zanik HBeAg u osoby poprzednio HBeAg-dodatniej.

Serokonwersja HBeAg to zanik HBeAg i pojawienie się anty-HBe u osoby poprzednio HBeAg-dodatniej, anty-HBe-ujemnej, powiązane ze zmniejszeniem się w surowicy poziomu DNA-HBV do wartości < 105 kopii/mL.


Strategie terapeutyczne

Jak w każdym zakażeniu, ideałem pomyślnego wyniku leczenia jest eradykacja wirusa. Dla większości chorych jest to nieosiągalne. Z praktycznego punktu widzenia obecne strategie terapeutyczne w leczeniu zakażeń HBV mają na celu zahamowanie postępu choroby z jej późnymi konsekwencjami, ponieważ odsetki pełnego sukcesu leczniczego są nadal mniejsze, aniżeli oczekiwania. Heterogenność przewlekłego zapalenia wątroby typu B wymaga indywidualizacji doboru metod leczenia; niemniej w najprostszym ujęciu, często tu powtarzanym, są dwie zasadnicze kategorie chorych: HBeAg-dodatni i HBeAg-ujemni, co powoduje także konsekwencje w stosowaniu metod oceny skuteczności terapii.

Lista leków stosowanych w tej chorobie jest coraz dłuższa. Obecnie obejmuje ona, biorąc pod uwagę preparaty zarejestrowane w krajach Zachodu i w USA, interferony, to jest tzw. "klasyczny", rekombinowany interferon alfa (IFN-alfa) i jego formę pegylowaną (PegIFN-alfa) oraz analogi nukleozydowe i nukleotydowe. Spośród tych ostatnich, obecnie zarejestrowane są dwa: lamiwudyna i adefowir.

Chorzy HBeAg-dodatni leczeni IFN-alfa przez 4-6 miesięcy średnio uzyskują 20% serokonwersji w anty-HBe i zanik HBsAg w 6%. Odsetki te są wyższe u pacjentów z aktywnością AlAT trzykrotnie podwyższoną w porównaniu z przewyższeniem jednokrotnym (40% versus 21%). Odległe obserwacje sięgające prawie 9 lat po leczeniu wykazały przedłużony okres przeżycia i zmniejszenie częstości rozwoju raka wątrobowo-komórkowego. Częstość nawrotów wynosiła 13%, a zanik HBsAg osiągnął nieco ponad 50%. PegIFN-alfa2a (iniekcje 1 raz w tygodniu) o lepszych parametrach farmakokinetycznych (czas półtrwania kilkadziesiąt godzin) stosowany przez 24-52 tygodni u poprzednio nie leczonych spowodował oznaczany po 6 miesiącach od zakończenia terapii zanik HBeAg u 35% z takim samym odsetkiem normalizacji AlAT.

Lamiwudyna była pierwszym analogiem nukleozydowym zastosowanym w leczeniu przewlekle zakażonych HBV. Jest bardzo dobrze tolerowana (tylko 5% chorych ma niegroźne objawy niepożądane). W codziennej dawce per os 100 mg stosowanej przez rok powoduje nieomal u wszystkich pacjentów dużego stopnia zmniejszenie poziomu HBV-DNA, jednakże po odstawieniu dochodzi do nawrotów, tak że ostatecznie trwała supresja DNA dotyczy nieco ponad 40% leczonych, z serokonwersją w układzie "e" u ok. 15% i z normalizacją aktywności AlAT w przedziale od 40% do 70%. U chorych z przewyższeniem aktywności AlAT mniejszym aniżeli dwukrotne - zanik HBeAg dotyczy tylko 5%, a przy wartościach AlAT pięciokrotnie wyższych, aniżeli referencyjne, osiąga 65%.

Leczenie powoduje poprawę zmian histopatologicznych w wątrobie u 50% do 60% pacjentów. Lamiwudyna może być stosowana w niewyrównanej marskości wątroby, jak również w okresie potransplantacyjnym. Niekorzystną cechą lamiwudyny jest powstawanie mutantów o zmniejszonej wrażliwości na ten lek (patrz niżej).

Informacje o adefowirze są podane w dalszej części opracowania.

U chorych HBeAg-ujemnych dysponujemy takim samym zasobem leków, jak to przedstawiono powyżej. Jednakże z punktu widzenia ocen wyników bardzo istotne jest, iż nie można wykorzystywać tak ważnego wskaźnika, jakim jest zanik HBeAg.

Przedłużone leczenie IFN-alfa daje lepsze wyniki, aniżeli prowadzone przez relatywnie krótki okres 16-24 tygodni. Po 2-4 latach trwała odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się u leczonych poniżej 6 miesięcy u 10-15%, a przez rok do dwóch - u 22% do 30%. Obserwacje wydłużone do 7 lat po zakończeniu terapii wykazały zanik HBsAg u od 30% do przeszło 60% pacjentów. Zastosowanie PegIFN-alfa2a przez 48 tygodni daje o kilkanaście procent lepsze wyniki, aniżeli monoterapia IFN-alfa. Niedawno opublikowane wyniki badań porównawczych wykazały przewagę 48-tygodniowego leczenia PegIFN-alfa2a nad monoterapią lamiwudyną oraz brak przewagi kombinowanego leczenia obydwoma ww. preparatami nad monoterapią interferonową. Po 3-4 latach stosowania lamiwudyny remisję uzyskuje się u 30% do 40% pacjentów.


Adefowir: własności farmakologiczne

Adefovir dipivoxil (adefowir) jest nieczynną postacią leku (poprzez estryfikację), która ulega szybkiemu przekształceniu w przewodzie pokarmowym w formę aktywną adefowiru (acykliczny analog monofosforanu deoksyadenozyny). Ulega on wewnątrzkomórkowej dalszej fosforylacji do postaci dwufosforanu. W tej formie nabiera własności inhibicji odwrotnej transkryptazy DNA-HBV, ponieważ jest wbudowywany w łańcuch DNA w procesie replikacji materiału genetycznego wirusa, powodując zablokowanie wydłużania nici kwasu nukleinowego. Poza wysoką aktywnością anty-HBV ma ją także, w mniejszym stopniu, przeciwko HIV oraz wirusom z rodziny herpes.

Czas półtrwania adefowiru w plazmie wynosi 7,48ą1,65 godzin, natomiast wewnątrzkomórkowy, ustalony w badaniach in vitro, mieści się w przedziale od 16-18 godzin. Proces jego wydalania nerkowego jest mieszany: kłębkowy i cewkowy; w moczu w postaci niezmienionej znajduje się 45% podanej dawki. Po podaniu 10 mg w dawce pojedynczej jego maksymalne stężenie w krwi u zakażonych HBV ma wartość 18,4ą6,26 ng/mL i jest osiągalne po upływie od 0,76 do 1,75 godziny. W badaniach na zwierzętach wykazano jego dystrybucję do większości tkanek z maksymalnymi stężeniami w jelitach, nerkach i wątrobie. Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby nie ma wpływu na farmakokinetyczne własności tego leku. Natomiast w osób z upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 mL/min.) konieczne jest uwzględnienie zmniejszenia dawki. Adefowir nie ma inhibującego wpływu na cytochrom P450. Z tego powodu nie wchodzi w interakcje z innymi lekami podlegającymi biotransformacji wątrobowej lub eliminacji nerkowej (w tym także poprzez cewki nerkowe). W badaniach przeprowadzonych nad potencjalnymi interakcjami leków często stosowanych w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B, takimi jak lamiwudyna, ibuprofen, acetaminofen i trimetoprim/sulfametoksazol, nie wykazano zmian we własnościach farmakokinetycznych adefowiru.

Adefowir występuje pod nazwą handlową Hepsera (producent: Gilead).


Efektywność adefowiru w badaniach klinicznych

Na podstawie badań przeprowadzonych u licznych pacjentów (ok. 2000) wykazano, iż adefowir wywołuje bardzo znaczącą supresję replikacji HBV zarówno u osób z ekspresją HBeAg i bez tejże, uprzednio nie leczonych, jak również u tych, u których podczas leczenia lamiwudyną doszło do selekcji szczepów wirusa opornych na lamiwudynę. Jego stosowanie przez okres 48 tygodni, jak również w warunkach przedłużonego podawania do 109 tygodnia nie wykazało innego rodzaju objawów niepożądanych, ani też różnic w zakresie ich ciężkości i nasilenia, w porównaniu występującymi podczas pobierania przez chorych placebo. Do 48 tygodnia podawania w dawce 10 mg jeden raz dziennie stężenie surowicze kreatyniny i fosforu nie zmieniało się. Natomiast w przedziale terapii przedłużonej poza 48 tygodni - do 109 tygodni - zwiększenie stężenia kreatyniny o wartość równą lub większą niż 0,5 mg/dL miało < 1% pacjentów. Większe częstości zaburzeń funkcji nerek dotyczyły chorych zakażonych HBV, u których stosowano adefowir przed przeszczepem lub po przeszczepie wątroby. Z tego powodu odstąpiono od terapii u 1% pacjentów tej kategorii.

Częstość występowania objawów niepożądanych w przedziale do 3% w porównaniu z placebo (w nawiasach) podaje poniższe zestawienie oparte na materiałach firmowych, a te z kolei - zestawiono na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych.

Są to:

• Zmęczenie: 13% (14%)
• Bóle głowy: 9% (10%)
• Bóle brzucha: 9% (11%)
• Wzdęcia: 4% (4%)
• Biegunka: 3% (4%)
• Objawy niestrawnościowe: 3% (2%).

• Aktywność AlAT (> 5x ref.): 20% (41%)
• Krwinkomocz (>3+): 11% (10%)
• Aktywność AspAT (>5 x ref.): 8% (23%)
• Aktywność kinazy kreatyninowej (>4 x ref.): 7% (7%)
• Aktywność amylazy (>2 x ref.): 4% (4%)
• Glikozuria (≥3+): 1% (3%).

Efektywność leczenia adefowirem została sprawdzona w kilku sytuacjach klinicznych, z których wpierw omówione zostaną wyniki leczenia w dwóch podstawowych grupach chorych: HBeAg - dodatnich i HBeAg - ujemnych z wyrównaną przewlekłą chorobą wątroby w porownaniu z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo. Ponieważ w studium liczącym przeszło 500 dorosłych pacjentów HBeAg-dodatnich podawano dwie dawki, 10mg i 30 mg dziennie, a ostatecznie standardową dawkę stanowi 10 mg, pominięte zostaną wyniki dotyczące trzykrotnie wyższej dawki tego leku.

Okres terapii wynosił 48 tygodni. Poprawa histopatologiczna dotyczyła 64% osób otrzymujących adefowir w porównaniu z 33% biorących placebo, co jest różnicą znamienną statystycznie. Po uwzględnieniu wartości zmniejszenia wskaźnika zapalno-martwiczego (w skali Knodella) o co najmniej 2 punkty lub więcej, u leczonych odsetek ten wynosił 80% a u nie otrzymujących aktywnego preparatu - 42%. Podobnie, poprawiły się wskaźniki włóknienia (w tej samej skali, co wyżej podana) odpowiednio, w 48% i 25%. Stężenie DNA-HBV obniżyło się średnio o 3,5 wartości logarytmiczne (log) wobec około jednego log w drugiej z wyżej wymienionych grup (p<0,001), przy czym 21% chorych miało niewykrywalne DNA-HBV w porównaniu z rezultatami sprzed leczenia (żaden pacjent nie miał takiego wyniku w grupie placebo). O ile odsetek serokonwersji w układzie "e" wyniósł w grupie placebo 6% (a więc mieścił się w granicach zjawiska zachodzącego samoistnie, siłami natury), o tyle u otrzymujących adefowir był dwukrotnie wyższy. Poza tym, bez wykrywalnych anty-HBe, lecz z zanikiem HBeAg w sposób naturalny, zjawisko to ujawniło się w 11%, a u otrzymujących lek 2,4-krotnie częściej. W obu tych wariantach uzyskane wyniki wykazywały znamienność statystyczną. Analogicznie, na poziomie statystycznej istotności różnic, zmniejszyła się u otrzymujących adefowir aktywność AlAT z normalizacją u 48% wobec 16%. Serokonwersja w anty-HBeAg u przeszło 90% leczonych (szczególnie u zakażonych genotypem C - HBV) utrzymywała się także po okresie zaprzestania terapii (maksymalny czas obserwacji 136 tygoni), co było związane z normalizacja aktywności AlAT oraz z niskimi wartościami DNA-HBV w surowicy (<1000 kopii wirusa/mL).

U dorosłych chorych HBeAg- ujemnych (w liczbie przeszło 400), lecz z obecnością anty-HBe oraz z liczbą 105 kopii/mL oceniano (dawka adefowiru również 10 mg dziennie przez 48 tygodni versus placebo) takie same parametry histopatologiczne, wirusologiczne i biochemiczne, jak to przedstawiono omawiając powyżej pacjentów HBeAg-dodatnich. Poprawę histopatologiczną uzyskało w zakresie zmniejszenia wskaźnika zapalno-martwiczego 80% versus 42% osób, a zmniejszenie wskaźnika włóknienia wykazano u 48% wobec 25% otrzymujących placebo. Prawie o 4 wartości log zmniejszyło się stężenie DNA-HBV wobec 1,3 log. Przeszło 60% leczonych aktywnie miało niewykrywalny DNA-HBV, a u nikogo nie stwierdzono takiego wyniku w grupie placebo. Normalizacja aktywności AlAT dotyczyła, odpowiednio, 72% i 29% obserwowanych chorych.

Przeprowadzono także wstępne obserwacje (3 faza badań) nad stosowaniem adefowiru u dzieci wykazując dobrą tolerancje w dawce do 0,3 mg/kg masy ciała (10 mg dziennie powyżej 12 roku życia).

Oporność HBV na lamiwudynę i adefowir (w tym specjalne grupy terapeutyczne)

Leczenie przeciwwirusowe, a zwłaszcza analogami nukleozydowymi niesie za sobą potencjalne ryzyko wystąpienia oporności (nb. dotyczy to także wielu innych leków o takim działaniu, np. inhibitorów proteazy HIV stosowanych w terapii antretrowirusowej). W leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B lamiwudyną wykazano taką niekorzystną jej cechę. Najczęstsza mutacja dotyczy tzw. motywu YMDD (w aktywnym fragmencie polimerazy HBV). O ile po roku pojawia się ona u około co czwartego leczonego, o tyle po 4 latach u 66%; średnio 20% rocznie. Pojawienie się mutantów (precyzyjne badanie ich występowania i rodzaju zapewniają jedynie techniki biologii molekularnej; stosuje się metodę fenotypową lub genotypową) może być skojarzone z nasileniem replikacji i postępem zmian zapalno-martwiczych (stąd wzrost aktywności aminotransferaz jako nieswoisty i najprostszy objaw zastępowania „dzikiego” HBV jego mutacjami). Jednakże u większości leczonych poziom wiremii jest nadal utrzymywany poniżej wartości sprzed rozpoczęcia leczenia i mimo replikowania się mutanta może dochodzić do serokonwersji w układzie "e". Mutant ma bowiem mniejszy potencjał replikacyjny w porównaniu ze szczepem pierwotnym (inaczej "dzikim"). Niektórzy w związku z tym nie przerywają leczenia lamiwudyną pomimo pojawienia się mutanta lub mutantów. Jednakże jest to zjawisko wysoce niekorzystne, ponieważ zmniejsza możliwości potencjalnej supresji replikacji HBV.

W związku z pojawianiem się mutantów opornych na lamiwudynę, niejako naturalną grupą kandydujacą do zastosowania adefowiru stali się chorzy należący do tej kategorii. Z takich przesłanek wywodzą się próby leczenia skojarzonego adefowiru z lamiwudyną względnie zastępowania lamiwudyny adefowirem po wykryciu oporności na lamiwudynę. W badaniach klinicznych randomizowano pacjentów pod kątem podawania im adefowiru w sekwencji leczenia lamiwudyną, łączonej terapii obydwoma ww. lekami oraz podtrzymania leczenia tylko lamiwudyną. W poszczególnych grupach znalazło się po kilkunastu pacjentów. Odpowiedź biochemiczną stwierdzono, odpowiednio, w 47%, 53% i 5%. Zarejestrowano zanik HBeAg w 16-17% otrzymujących adefowir i u żadnego chorego leczonego lamiwudyną. Natomiast serokonwersja w anty-HBeAg obejmowała 6-11% z grupy pierwszej z wyżej wymienionych i u nikogo - w drugiej. U prawie 100 pacjentów z wyindukowaną opornością na lamiwudynę (w motywie YMDD polimerazy DNA-HBV) potwierdziło się uzyskiwanie wyższych wskaźników poprawy biochemicznej, wirusologicznej i serokonwersji w układzie "e" u tych, którzy mieli dołączony do lamiwudyny adefowir w porównaniu z kontynuacją leczenia samą lamiwudyną w warunkach badania prospektywnego, randomizowanego i z zastosowaniem placebo. Stwierdzono także, że monoterapia adefowirem daje wyniki nie odbiegające od uzyskiwanych podczas kombinowanego leczenia z lamiwudyną. Z punktu widzenia farmakoekonomicznego ma to o tyle istotne znaczenie, że brak jest istotnych wskazań do leczenia dwoma lekami, co w sposób oczywisty zwiększa koszty terapii.

Problem oporności na lamiwudynę oraz eliminacja tego zjawiska poprzez zastosowanie adefowiru ma także duże znaczenie w dwóch specyficznych kategoriach chorych zakażonych HBV: kandydatów do przeszczepu wątroby oraz osób z już dokonaną transplantacją oraz zakażonych HIV. Jednym z celów terapii zakażenia HBV doprowadzającego do bardzo zaawansowanych zmian w wątrobie, spełniających kryteria kwalifikacji do przeszczepu tego narządu, jest z jednej strony maksymalne obniżenie replikacji wirusa przed transplantacją, a z drugiej - utrzymywanie takiego stanu po dokonaniu ww. zabiegu. Adefowir wykazuje przydatność także w takim zastosowaniu i to zarówno u chorych z obecnością HBeAg, jak i bez niej, czego wyrazem jest nie tylko statystycznie znamienne zmniejszenie stężenia DNA-HBV, jak i poprawa wskaźnika Child'a-Pugh'a-Turcotte’a służącego do obiektywizacji stopnia zaawansowania zmian w przebiegu marskości wątroby. Największe do tej pory opublikowane studium międzynarodowe z tego zakresu obejmuje znaczące liczby pacjentów: prawie 130 w okresie przed przeszczepem i prawie 200 - po przeszczepie wątroby. W pierwszej grupie 81%, a w drugiej 34% chorych miało niewykrywalny DNA-HBV w krwi w wyniku terapii adefowirem z poprawą wskaźnika Child'a-Pugh'a-Turcotte’a u 90% pacjentów. Byli to chorzy (98% całego materiału klinicznego), u których występowały mutanty HBV z cechami oporności na lamiwudynę.

Specyficzną grupę zakażonych HBV są pacjenci HIV-dodatni. W skład zestawów terapeutycznych stosowanych w ramach terapii antyretrowirusowej bardzo często wchodzi lamiwudyna (3TC). Stwarza to warunki do powstawania oporności na ten lek poprzez selekcje mutantów HBV o takich własnościach. Stosowanie adefowiru w dawce 10 mg dziennie (obserwacje obejmują okres 144 tygodni), także jednocześnie z lamiudyną w dawce 150 mg dziennie (w zakażeniach HIV jest to dawka standardowa, o 50 mg większa aniżeli w infekcji HBV) wykazało bardzo dobrą tolerancję. Uzyskano znaczące zmniejszenie stężenia DNA-HBV z supresją replikacji wirusa B pogłębiającą się w miarę przedłużania terapii. Zmniejszała się także aktywność AlAT. Po odstawieniu adefowiru dochodziło do zwiększania się replikacji HBV, natomiast ponowne włączenie powodowało znowu supresję HBV. Jak to już wspomniano, adefowir ma także ograniczoną aktywność anty-HIV. Ponieważ analogi nukleozydowe u zakażonych HIV mogą wywoływać zaburzenia funkcji mitochondriów ze skutkiem metabolicznym w postaci kwasicy mleczanowej, szczególnie zwraca się uwagę na potencjalnie toksyczne oddziaływanie leków tego rodzaju. U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali i adefowir i lamiwudynę, tę ostatnią w ramach wielolekowej terapii antyretrowirusowej, zjawiska takiego nie spostrzegano, Jak również - nie zarejestrowano upośledzenia funkcji nerek.

Okazało się jednak, że także u pacjentów leczonych adefowirem przez wiele miesięcy, około drugiego roku terapii, wykazano pojawienie się opornego mutanta w domenie D polimerazy DNA-HBV (oznaczonego jako rtN236T o 2-7 krotnie zmniejszonej wrażliwości na adefowir), a następnie także mutanta innego rodzaju (rtA181V; wrażliwość zmniejszona o ok. 1,5 do 3,5 raza). Prawdopodobnie pierwsze mutanty tego rodzaju pojawiają się już wcześniej podczas terapii. Stąd postulat, aby podczas leczenia adefowirem po uzyskaniu wyraźnej supresji replikacji powtarzać pomiary wiremii, gdyż jej wzrost - po początkowym obniżeniu - sygnalizuje zjawisko oporności, które będzie narastało w miarę zwiększania się proporcji szczepu zmutowanego nad pierwotnym, wrażliwym na lek. Interesujące jest, że mutant ten jest wrażliwy in vitro na lamiwudynę, jak również inne leki z tej grupy (emtrycytabinę, telbiwudynę i entekawir). Stąd możliwość zastosowania w takim przypadku lamiwudyny lub - w niedalekiej przyszłości - któregoś z wyżej wymienionych preparatów znajdujących się w różnych okresach badań klinicznych, niekiedy bardzo już zaawansowanych. Mechanizmy molekularne powstawania oporności na lamiwudynę (zjawisko częste: patrz wyżej) oraz na adefowir (zjawisko rzadkie: po 96 tygodniach w 2-3%) są różne, lecz nie będą w tym miejscu szczegółowo analizowane (zajmuje się tym piśmiennictwo specjalistyczne).


Inne możliwości leczenia kombinowanego

W związku z aktywnością anty-HBV także innych leków z grupy analogów nukleozydowych i nukleotydowych w piśmiennictwie coraz częściej rozważana jest potencjalna efektywność leczenia z zastosowaniem różnego rodzaju zestawów dwulekowych, a być może wielolekowych. W r. 2004 pojawiły się pierwsze obserwacje nad skojarzonym leczeniem adefowirem z emtrycytabiną; jak się okazuje - można w ten sposób uzyskać głębszą supresję replikacji HBV.


Rekomendacje terapeutyczne

W ostatnich kilku latach rozszerzenie palety potencjalnych leków anty-HBV spowodowało konieczność opracowania zmodyfikowanych rekomendacji ich wyboru w określonych grupach zakażonych HBV. Tego rodzaju ustalenia są opracowywane i publikowane przez komitety ekspertów. Ulegają one zmianom w miarę gromadzenia nowych informacji oraz wprowadzania nieznanych przedtem opcji terapeutycznych. Konsensy te nie mają całkowicie sztywnej struktury. Wręcz odwrotnie: podkreśla się konieczność dostosowywania metody leczenia do potrzeb konkretnego pacjenta. Jednakże, jednocześnie, proponowane standardy są bardzo przydatnym sposobem na w miarę ujednolicone postępowanie, które zawsze należy brać pod uwagę, mając na względzie zróżnicowaną populację zakażonych HBV. Podstawowe znaczenie ma sposób oceny pacjenta poprzez właściwy dobór najbardziej użytecznych klinicznie parametrów. Należy tu również podkreślić, iż bardzo istotny jest czynnik czasu. Jednorazowe przeprowadzenie badań nie zawsze może służyć racjonalnej ocenie dynamiki procesu. Poniżej, w skrócie, zostaną przedstawione zasady gromadzenia informacji o pacjencie pod kątem podejmowania decyzji terapeutycznych.

W wywiadach u osoby HBsAg-dodatniej ustalamy prawdopodobny termin zakażenia, co nie zawsze jest możliwe. Zwracamy uwagę na zakażenia rodzinne, w tym występowanie raka wątrobowo-komórkowego, a także na problem nadużywania przez pacjenta alkoholu. W badaniach laboratoryjnych zawsze należy uwzględnić możliwość współzakażenia HCV, a w uzasadnionych przypadkach także HIV. Ze swoistych markerów zakażenia konieczne jest oznaczenie HBeAg oraz anty-HBeAg, ponieważ - w zależności od wyniku - mamy do czynienia z dwoma subpopulacjami pacjentów. Do tej kategorii należy także przeprowadzenie badania na obecność w surowicy DNA-HBV. Jako graniczną przyjęto liczbę cząstek HBV 105 /ml (wartość równa lub wyższa - replikacja wysoka, mniejsza - niska). W badaniach biochemicznych, poza podstawowymi parametrami hematologicznymi (w tym czasu protrombinowego), niezbędne jest oznaczanie aktywności AlAT, którego powinno dokonywać się co kilka tygodni. Pozwoli to na wyodrębnienie pacjentów z wynikami mieszczącymi się stale w granicach referencyjnych, tych z okresowymi zwyżkami, jak również wykazującymi wartości stale podwyższone. Biopsję wątroby wykonuje się w pierwszym rzędzie u osób należących do dwóch ostatnich z wyżej wymienionych kategorii. Konieczne jest także przeprowadzanie raz na pół roku oznaczeń AFP oraz badania USG w związku z możliwością rozwoju raka wątrobowo-komórkowego.

Jak to już wspomniano wyżej, obecnie w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby dostępne są trzy leki: IFN-alfa (w tym także PegIFN-alfa), lamiwudyna i adefowir. Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami nie proponuje się leczenia pacjentów HBeAg-dodatnich z liczbę cząstek HBV < 105 kopii/mL o ile w biopsji wątroby nie stwierdzono cech świadczących o nasilonym włóknieniu oraz aktywnego procesu zapalnego. Badania kontrolne przeprowadza się co 3 miesiące przez rok, a jeśli wyniki są powtarzalnie przekonujące o braku aktywności procesu - w następnych latach co 6-12 miesięcy. Ta sama kategoria chorych, a więc z dodatnim HBeAg, lecz z liczbą cząstek HBV ≥ 105 kopii/mL musi być rozpatrywana w zależności od aktywności AlAT. Jeśli jest w granicach referencyjnych w powtarzanych badaniach a w biopsji wątroby występują cechy zaawansowania procesu lub jeśli mają oni także podwyższone aktywności AlAT (> 2 x) należy uwzględnić leczenia IFN-alfa, lamiwudyną lub adefowirem.

Lamiwudyna lub adefowir są rekomendowane wówczas, gdy wartości DNA-HBV są wysokie a aktywności AlAT relatywnie niskie, ponieważ ich odpowiedź na IFN-alfa jest względnie niska. U leczonych lamiwudyną, lub adefowirem, a zwłaszcza lamiwudyną co 6 miesięcy należy wykonywać badanie wiremii w związku z możliwością zwiększenia się replikacji HBV (mutanty oporne) po początkowym jej zmniejszeniu. Jeżeli dojdzie do serokonwersji w układzie "e" leczenie kontynuuje się do czasu niewykrywalności DNA-HBV i jeszcze dodatkowo przez dalszych 6 miesięcy. Jeżeli mimo serokonwersji w układzie "e" nadal jest wykrywalny DNA-HBV leczenie przedłuża się o 6 miesięcy, po czym ponownie sprawdza się układ "e" i jeśli serokonwersja utrzymuje się, u chorych bez marskości leczenie przerywa się. Przetrwanie HBeAg wymaga leczenia bezterminowego, ponieważ prawdopodobieństwo zaniku tego antygenu rośnie z czasem leczenia. Adefowir jest rekomendowany u pacjentów początkowo otrzymujących lamiwudynę ze względu na ryzyko powstawania oporności na lamiwudynę. Jeżeli pacjent otrzymuje lamiwudynę i doszło do powstania oporności na ten lek, uważa się za właściwe przejście na podawanie adefowiru u chorych ze stabilną funkcją wątroby i niewielkim wzrostem aktywności AlAT. Natomiast ze względu na możliwość powrotu do zakażenia bardziej agresywnym "dzikim" szczepem HBV po odstawieniu lamiwudyny, co może być niebezpieczne u chorych z bardzo aktywnym procesem wątrobowym, proponuje się dołączenie adefowiru do lamiwudyny.

Kontrola skuteczności leczenia chorych HBeAg-ujemnych jest trudniejsza, aniżeli HBeAg-dodatnich. Dlatego supresja DNA-HBV i aktywność AlAT są tylko praktycznymi parametrami odpowiedzi na leczenie. Możliwości terapeutyczne obecnie również sprowadzają się do trzech rozpatrywanych tutaj leków. Ponieważ pacjenci HBeAg negatywni mają tendencję do niższych wartości DNA-HBV w surowicy w porównaniu z HBeAg-dodatnimi, lecz mogą mieć nadal cechy postępującej choroby wątroby, postuluje się leczenie tych spośród nich, którzy maja wartość DNA-HBV ≥ 104 kopii/mL. W większości przypadków w grę wchodzi leczenie długotrwałe z preferencją dla adefowiru w związku z niskimi odsetkami powstawania opornych mutantów i z ograniczeniem długotrwałego podawania IFN-alfa (obecnie do 12 miesięcy). Oznaczeń DNA-HBV i aktywności AlAT powinno dokonywać się co 6 miesięcy.

Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na leczenie IFN-alfa mogą być ponownie leczeni lamiwudyną lub adefowirem, jeśli spełniaja podane wyżej kryteria.

U chorych z wyrównaną marskością wątroby niezależnie od statusu w układzie "e" przy wartościach DNA-HBV < 104 kopii/mL nie ma ustalonych poglądów co do konieczności leczenia (opcje: tak, z użyciem lamiwudyny lub adefowiru, względnie staranne monitorowanie). Przy ww. wartościach ≥ 104 kopii/mL w pierwszej linii powinno się brać pod uwagę lamiwudynę lub adefowir (z preferencja dla adefowiru) ze względu na ryzyko dekompensacji po zastosowaniu IFN-alfa. Pacjenci z niewyrównaną marskością wątroby i z obecnością DNA-HBV w surowicy powinni być leczeni (przeciwwskazany jest IFN-alfa !) lamiwudyną. Adefowir jest tu alternatywą (wymaga to dalszych badań) pod warunkiem ścisłego monitorowania funkcji nerek początkowo co miesiąc, a potem co 3 miesiące. Jeżeli zaawansowanie procesu osiągnęło poziom B lub C w systemie Child'a-Pugh'a-Turcotte'a, to wg niektórych zespołów eksperckich należy zastosować adefowir. Wynika to z tego, iż szczepy oporne na lamiwudynę w motywie YMDD polimerazy DNA-HBV dają mniejsze szanse supresji replikacji, co może mieć niekorzystne konsekwencje. Należy dokonać odpowiednich uzgodnień z ośrodkiem transplantacji wątroby co do dalszego postępowania z tego rodzaju chorymi. Nadal w trakcie badań jest efektywność stosowania leczenia kombinowanego lamiwudyną i adefowirem w okresie przygotowywania do przeszczepu wątroby.


Podsumowanie

W podsumowaniu należy stwierdzić, że adefowir stanowi bardzo cenne uzupełnienie dotychczasowego, stale rozszerzającego się arsenału leków znajdujących zastosowanie w leczeniu przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby typu B. Dokonany przegląd piśmiennictwa miał na celu przybliżenie możliwości jego stosowania w konkretnych sytuacjach klinicznych. Omawiana tu dziedzina stale się rozwija w związku z głębszym poznaniem mechanizmów patogenetycznych leżących u podłoża przewlekłych zapaleń wątroby oraz bardzo dużym postępem w zakresie syntezy nowych leków.


Zalecana lektura dodatkowa:

Bonino F., Brunetto M.R.: Chronic hepatitis B e antigen (HBeAg) negative, anti-HBe positive hepatitis B: an overview. J Hepatol 2003; 39: S160-S163.
Ganem D., Prince A.M.: Hepatitis B virus infection - natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350: 1118-1129.
Hadziyannis S.J., Tassopoulos N.C., Heathcote E.J. i wsp.: Adefovir dipivoxil for the treatmentof hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N. Engl., J. Med. 2003;348:798-805.
Juszczyk J: Hepatitis C: to co najważniejsze. Przew. Lek., 2004 (w druku)
Keeffee E.B., Dieterich D.T., Han A.-H.B. i wsp.: A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004;2:87-106.
Lai C.L., Ritziu V., Yuen M-F., Poynard T.: Viral hepatitis B. Lancet 2003; 362: 2089-2093.
Lavanchy D.: Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment and current and emerging prevwntion and control. J. Viral Hepat. 2004;11:97-107.
Lok A.S.F., McMahon B.J.: Chronic hepatitis B: updated of recommendations. Hepatology 2004;39:857-861.
Liaw Y-F., Sung J.J.Y., Chow W.C., et al : Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521-1531.
Marcellin P., Lau G.K.K., Bonino F., et al : Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: 1206-1217.
Marcellin P., Chang T.-T., Lim S.G. i wsp.: Sdefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med. 2003:348:806-814.
Marcellin P. (red.): Management of patient with viral hepatitis. Paris, APMAHV; 2004
Materiały 39th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April 14-18, 2004, Berlin, Germany.
Materiały 55th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Liver Disease, October 29 - November 2, 2004, Boston, Mass., USA.
Perillo R., Hann H.-W., Mutimer D. i wsp.: Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus. Gastroenterology 2004;126:81-90.
Peters M.G, Hann H.W., Martin P. i wsp.: Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology 2004;126:91-101.
Rivkin A.M.: Adefovir dipivoxil in the treatment of chronic hepatitis B. Ann. Pharmacother. 2004;38 (published online, http://www.theannals.com/)
Schiff E.R., Lai C.-L., Hadziyannis S. i wsp.: Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre- and post-liver transplantation. Hepatology 2003;38:1419-1427.
Thomson E.C., Main J.: Advances in hepatitis B and C. Curr Opin Infect Dis 2004; 17: 449-459.
Wands J.R.: Prevention of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 1567-1570.

Źródło publikacji : Ordynator Leków Vol. 4 Nr 11-12 (37-38) 2004